Nature：肠道菌群如何影响药物代谢？

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这项研究可以帮助医生开出对每个病人来说，最安全、最有效的药物。

Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes

Nature(2019)

DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3

在生活中，一种比较常见的情况是：同一种药物，在有的人身上有效，在有的人身上却可能没有作用，或者是延迟起效，更严重的，还可能产生一些有害的副作用，即大家所熟悉的“个体药物反应”。

尽管已经有大量实验证据表明这种反应，尤其是副作用的产生，可能与肠道微生物有关，但其分子机制并不明确。

最近，来自耶鲁大学和瑞士苏黎世联邦理工学院的一个研究小组解开了这一疑问。该团队通过绘制76种人类肠道细菌如何分解271种药物的图谱，指出微生物组可以直接和显著地影响肠道及全身药物代谢，进而产生不同的药物效果。

这一结果发表在2019年6月3日的《Nature》上。

该研究中，研究人员共挑选了271种临床药物，然后将不同菌株分别放进了这些药物池中，并保持厌氧条件12小时，最后通过LC-MS的方法来检测培养12小时前后的药物浓度变化。

简单来说，如果12小时后，药物浓度出现显著下降，就说明该菌株可以代谢池中药物。

根据研究结果：

1. 271种药物中的近2/3（约150多种）可以被一种及以上菌株代谢。当微生物分解药物时，它们可能产生副作用，甚至使药物的有效成分失效。代谢活性与细菌类别和药物结构有关。

2. 健康人群中，与肠道菌群代谢药物相关的基因数量差异很大。这也解释了为什么有些人的肠道细菌群能快速代谢药物，而同一种药物在另一些人身上则反应很慢或根本没有反应。

3. 30个细菌酶可将20种药物转化为59种代谢物。

这意味着，“我们有可能利用基因或细菌种类，来预测个人肠道菌群代谢某种药物的能力”，该研究的联合首席作者、耶鲁大学微生物科学研究所和微生物病机学系Andrew Goodman实验室的博士后研究员Maria Zimmermann-Kogadeeva在新闻发布会上提到，“这项工作是识别生物标志物的第一步，它可以帮助医生开出对每个病人来说，最安全、最有效的药物。”

当然，这也并非是有关肠道微生物和药物代谢的首个研究。

在2019年2月的《Science》上，该团队就曾发文指出，个体的药物反应取决于个体微生物群（在某些个体中，微生物可能影响高达70%的药物转化和代谢），并描述了肠道细菌是如何将三种药物转化为有害化合物的。

在这项研究中，研究人员首先利用抗病毒药物Brivudine的分解产物可导致严重毒性，确定了肠道微生物是如何将药物转化为有害化合物的。

在此基础之上，研究人员开发了一个能够量化肠道微生物群对药物转化影响的模型，并利用这一模型，又成功地预测了肠道细菌在另外三种药物代谢中的作用，包括另一种抗病毒药物Sorivudine、抗癫痫药物氯硝西泮(Clonazepam)和抗焦虑药物。研究发现，从这三种常见药物中提取到的循环毒性代谢物，有20%-80%是由肠道微生物产生的。

而在此次包含了271种临床药物的试验中，该团队更进一步。

这也意味着，未来我们或许可以通过改变微生物群，来提高药物功效或减少副作用。比如，可以通过改变饮食习惯，或者是采取粪菌移植这种更加激进的措施来改变肠道微生物群，甚至是如本文的首席作者Michael Zimmermann所提到的，还“可以利用生物修饰来开发一些药物，来增强或延长药物效果”。

参考资料

[1]Michael Zimmermann et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes, Nature(2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3

[2]Michael Zimmermann et al. Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity,Science(2019).DOI: 10.1126/science.aat9931

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