婴儿期人类肠道微生物群赋予健康的益处

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婴儿期人类肠道微生物群赋予健康的益处

Health benefitsconferred by the human gut microbiota during infancy

Ventura et al. MicrobialBiotechnology(2018)

DOI10.1111/1751-7915.13334

肠道微生物菌群的一般特征

人类肠道微生物菌群代表一个异常复杂的微生物联合体，其活动被认为对人类健康和福祉至关重要。人类肠道微生物群的形成始于一个基本无菌的婴儿的分娩，然后在断奶、青春期和成年生活中不断发展，表现在其多样性和复杂性的增加。

在肠道微生物群中鉴定的微生物群包括：古细菌、细菌和真核生物，这三个领域代表了所有生命领域，它们的动力学受到各种力量的操纵，如病毒，病毒被认为是肠道微生物群均一性平衡的强大驱动力。人类肠道微生物群由被认为与其宿主建立稳定相互作用的本土成员组成，以及一种短暂的微生物聚生体，主要通过口服摄入获得，并且在存在同型抑制性微生物群的情况下不被假定为在肠道中定殖。

已知肠道微生物群的不同组分通过以下方式在维持和促进人类健康方面产生关键作用：(i)食物成分的转化，释放宿主本身无法获得的营养物质；(ii) 刺激宿主细胞分化；(iii) 防御机体抵抗病原体入侵；(iv) 发挥免疫调节活性。

一些流行病学研究已经清楚地证明了在儿童时期肠道微生物群的破坏因素与生命后期某些免疫和代谢紊乱的发生之间存在相关性。这种科学认识反过来又开辟了寻找策略的途径，这些策略的目的是通过包括益生菌和益生元在内的大量营养保健功能食品来影响婴儿微生物群的起源、发育、成熟和活动。

人类肠道微生物群的一个有趣特征是，这种微生物群落的发育达到了稳态，其特征在于其微生物成员的平衡。各种事件可能在微生物群中引起紊乱，从而引起生态失调。生态失调的概念是有争议的，因为什么代表正常或健康微生物群的知识仍然缺乏。生态失调通常与有害作用有关，并可能产生长期后果，导致包括肥胖，糖尿病和炎症性肠病 (IBD)等疾病。然而，人们应该认识到，从婴儿期到幼儿期，从年轻到衰老的成年人和怀孕期间，宿主发育过程中肠道微生物群的组成发生了显著的变化，即使这些改变似乎与某些疾病情况下描述的改变相似，但在其不断变化的背景下，它们不一定会导致疾病，而是可能增强适应性和存活率，因此被认为是有益的。

人类肠道菌群的起源婴儿肠道菌群的建立是一个复杂过程的结果，这一过程受到许多环境和宿主因素的影响（图 1）。值得注意的是，尽管声称微生物定植仅在出生时开始、子宫内环境中无菌的观念仍被普遍接受，但越来越多的证据表明人类的早期定植可能发生在胎儿期。细菌实现这种胎前定植的途径仍不清楚。然而，最近发现的存在于人类血液中的循环微生物群不仅强化了没有任何人体器官是完全无菌的这一概念，而且也进一步支持了产前建立肠道微生物群的假说。这种看法可能开启了新的研究领域，并且提示了通过妊娠期益生菌干预操纵人类肠道微生物群的可能性。

Fig. 1. Development of thehuman gut throughout the entire life. The diagram describes a list of prenatal, neonatal and postnatalinfluences that may contribute to theestablishment/maturation/succession of bacterial consortia in the human gut.

图 1. 人体肠道在整个生命过程中的发育。该图描述了一份产前、新生儿和出生后的一系列因素，这些因素可能有助于人类肠道中细菌聚生体的成熟演替。

肠道微生物群的进展和进化是一个动态的、非偶然的过程，涉及关键微生物组分之间错综复杂的相互作用。这一过程受到几种围产期条件的影响，如分娩方式、喂养方式和抗生素的使用。此外，饮食，母亲的年龄和代谢状况，家庭遗传和生活方式也可影响婴儿肠道微生物群的组成。

人类肠道微生物群的起源与从母亲垂直传播给她的后代的一组微生物的遗传有关。值得注意的是，哺乳动物的新生儿似乎并不被动地获得一种新的微生物群，但母亲似乎积极地促进她的微生物群中的特定成员转移到她的后代，因此可能直接阻碍她孩子的新微生物群的发育。微生物的这种选择性垂直传播是由益生元乳化合物对某些微生物特别是双歧杆菌的特殊营养所驱动的。最近，对母亲和相应新生儿的宏基因组研究强调了共同双歧杆菌群落的存在，特别人乳中包含的能够代谢含有特定聚糖的双歧杆菌菌株，即人乳低聚糖。这种涉及双歧杆菌菌株的垂直传播途径包括人乳作为载体系统。在其他非人类灵长类动物以及非灵长类哺乳动物中也会出现类似的情况，其中双歧杆菌菌株被发现是通过母乳母系遗传的。这些发现支持了这样的假设，即那些直接从母体获得的双歧杆菌在成年肠道中得以维持，可能处于非常低的水平，以便最终转移到下一代。因此，这一有趣的过程可能反映了双歧杆菌与其哺乳动物宿主之间数千年的共同进化。

早期微生物群作为人类健康的关键决定因素

在最初的微生物定殖过程中，肠道微生物群仍然不稳定，并且正在经历不断的修改，直到婴儿 2-3 岁，在此阶段微生物群达到类似于成人的组成。尽管婴儿肠道微生物群明显不稳定，但众所周知，微生物群与宿主之间通讯在生命的早期阶段尤为重要。事实上，在此期间，微生物群与宿主之间的相互作用代表了支撑人类宿主免疫发育的关键事件，随之产生并保持了婴儿期宿主微生物群的恒定平衡。值得注意的是，这些行动不仅对健康产生直接影响，而且对健康产生长期影响。在这种情况下，婴儿肠道微生物群提供了肠道成熟和相关免疫功能所需的强大抗原刺激。通过在系统水平上感染宿主，这种效应也影响远端器官的发育。因此，人们认为人类健康的基础与微生物群的建立和发展有关。在这种情况下，研究表明粪便中 IgA 水平被认为是与疾病风险相关的重要标志物，可能与特定微生物群成员的存在有关。因此，可能有人认为，正常新生儿微生物定植过程的任何改变都是晚年疾病的危险因素。当然，越来越多的科学证据表明，生命第一阶段的肠道菌群改变是疾病发展的预测因子。在这种情况下，还应该注意的是，早期的微生物群与婴儿营养不良和相关的生长障碍有关。

有很多研究涉及免疫病理，如特应性湿疹和哮喘，IBD，肠易激综合征 (IBS)，1 型糖尿病 (T1D)，代谢紊乱，如肥胖 2 型糖尿病，与早期肠道微生物群的改变有明显的相关性。

婴儿肠道微生物群及其对宿主健康的影响

肠道微生物群在生命早期的不正确建立已被证明与免疫稳态的破坏有关，最终影响到生命后期过敏性疾病的风险。有趣的是，微生物群的差异与某些细菌类群的低负荷有关，如双歧杆菌和其他肠道厌氧菌，如Faecalibacterium prausnitzii 和 Coprococcus eutactus在后来发展为特应性反应或哮喘的婴儿中被鉴定出来。即使这些结果不能将早期的微生物群特征与特应性湿疹疾病的减少联系起来，它们也间接强调了产丁酸盐的微生物群对特应性湿疹发展的保护作用。事实上，已经表明丁酸盐生产者的低相对丰度是特应性湿疹发生的风险预测因子。

一些研究报道了早期活体抗生素暴露与儿童肥胖之间的明确关联。这些发现表明，抗生素介导的肠道菌群紊乱，无论是在产前或产后阶段，都会增加肥胖的风险。最近有人提出，早期的微生物谱可以预测儿童的超重。在这种情况下，已经显示 6 个月和 12 个月时的双歧杆菌负荷与儿童超重呈负相关。

有人提出，婴儿早期微生物群的改变会导致促炎环境，促进 T1D 等自身免疫性疾病的发生。特别是，这样的微生物群扰动包括较低的多样性和最丰富的肠道门，即厚壁菌门和拟杆菌门的比率的显着差异，以及丁酸盐生产者F. prausnitzii的负荷降低。值得注意的是，已建议生产丁酸盐的物种在降低开发T1D的风险中发挥保护作用。

涉及肠道炎症症状的几种严重疾病与早期肠道微生物群的偏差有关。人类肠道免疫系统受早期微生物定殖的观念假定人类肠道的先驱微生物居民与随后的肠道炎症疾病如 IBD 和 IBS 之间存在联系。有趣的是，一些临床试验表明，特定微生物群体的早期变化预示着生命后期肠道炎症疾病的发生。然而，关于生命早期生态失调的长期影响以及生命后期 IBD 和 IBS 发展的确切数据很少，目前无法建立因果关系。

结论

我们只是开始揭示微生物与其哺乳动物宿主的早期生命之间相互作用，如果受到干扰，则会对人类健康产生长期影响。因此，可能是时候制定替代策略，以便在预防、挑战或破坏这一过程的情况下，建立适当的婴儿肠道微生物群。

这种看法推动了功能性食品战略的发展，这些战略涉及各种营养保健品，如益生菌和益生元，能够调节婴儿肠道微生物群的成熟建立。然而，这种干预方法需要对人类早期肠道微生物群的组成进行彻底评估，并确定在疾病病因学中发挥作用的关键微生物群成分，以作为微生物生物标志物。因此，微生物生物标志物的鉴定代表了未来预防方法以及疾病早期诊断的重要活动。

我们才开始了解妊娠期微生物群组成对于新生儿肠道菌群建立的细菌库的重要性。然而，关于某些细菌是如何被母亲特异性地转移给孩子的，还有许多悬而未决的问题。此外，我们仍然不知道细菌是否可以通过全身途径，例如通过树突状细胞、血液或乳汁从母体转移到儿童。所有这些问题的答案加上产前细菌定植的可能性可能在未来几年彻底改变儿科。

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