基于微生物群演化的饮食假说：新观点（综述节选）

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研究名称：

Diet Hypotheses in Light of the Microbiota Revolution: New Perspectives

期刊：Nutrients

发表时间：2017年

DOI：10.3390/nu9060537

Abstract

From an evolutionary standpoint, allergy has only recently emerged as a significant health problem. Various hypotheses were proposed to explain this, but they all indicated the importance of rapid lifestyle changes, which occurred in industrialized countries in the last few decades. In this review, we discuss evidence from epidemiological and experimental studies that indicate changes in dietary habits may have played an important role in this phenomenon. Based on the example of dietary fiber, we discuss molecular mechanisms behind this and point towards the importance of diet-induced changes in the microbiota. Finally, we reason that future studies unraveling mechanisms governing these changes, along with the development of better tools to manipulate microbiota composition in individuals will be crucial for the design of novel strategies to combat numerous inflammatory disorders, including atopic diseases.

关键词：西方饮食、营养素、过敏、微生物群

1. 

引言

过敏是工业化国家主要的健康问题之一，仅在美国就影响了约5000万人，并且特应性个体数量继续增长。这种疾病的标志是强烈的辅助性T细胞Th2应答以及白细胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-13的水平上升，导致免疫球蛋白E（IgE）和IgG1增加，细胞募集到变应原暴露位置，形成过度的免疫反应，进而导致组织损伤。

从进化的角度来看，过敏症最近才成为一个重大的健康问题。因此，长期以来，研究人员都把它的出现和人类在进化过程中快速转变的生活方式联系起来。“卫生假说”及其衍生理论——“老朋友假说”和“生物多样性假说”——指出，现在的工业化国家，接触环境微生物和寄生虫的程度降低。

“毒素假说”强调了当代食品和护肤品中植物源性毒素的存在。饮食习惯是生活方式快速转变的另一个例子，因此出现了不同形式的“饮食假说”。新石器时代的畜牧业和农业的出现缓慢地引起了这些转变，工业革命和更好的食品加工工具的开发则进一步加速了这些转变。

结果，新的食物出现，例如精制谷物、糖、植物油或加工盐。除此之外，19世纪产生了机械收割机，使谷物收获增加。同时出现的还有蒸汽机和铁路——使粮食和牲畜的运输成为可能，并让人们养成了用谷物去喂养牲口的习惯，导致肉类中饱和脂肪酸（SFA）含量增加、n-6和n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的比例上升。

上述食物的兴起从根本上影响了工业化地区的营养特性，增加了血糖负荷（食物可能增加血糖，转而又增加了胰岛素水平），并改变了各种参数，包括脂肪酸成分（提高n-6 PUFA水平，同时减少n-3 PUFA水平）、宏量和微量营养素摄入量（分别降低蛋白质和维生素/矿物质密度含量）、钠钾比（增加Na +同时降低K +水平）以及纤维含量（导致其大量减少）。 

这样一来，20世纪的食物和我们祖先食用的食物大不相同。由于这些变化规模大、速度又如此之快，我们的基因组无法适应。基于这一理念产生这样的假设 ——当代饮食可能导致了所谓的“生活方式疾病”。

不幸的是，发达国家在过去几十年中几乎没有采取行动来提高大众意识并设法应对这种现象。高度加工、高脂肪和高糖食物及饮料无处不在，是所谓的“西方饮食”发展的主要驱动力。在这个过程中，上文提到的趋势被放大到极限。例如，美国的精制糖消费在1970年至2000年间增加了24.5％，而精炼植物油的消费在20世纪40年代至90年代之间增加了170％。

在这篇综述中，我们将研究流行病学和实验证据，表明这些转变可能使个体易患过敏症，并说明西方文明当前的饮食习惯趋势可能构成对健康的威胁。

2. 

营养素和过敏流行病学

20世纪80年代后期，有报告称钠的摄入与哮喘有关，由此产生了营养素可能影响过敏性疾病的理念，是此类理念中最早的之一。这些数据被其它几个研究成人和儿童哮喘的小组证实。而且，尽管他们的结论没有得到一致证实，但他们首次提出饮食可能影响过敏症形成的观点。

在“钠假说”之后不久，出现了其他饮食假说。1990年，施瓦瓷（Schwartz）和韦斯（Weiss）分析了第二次国民健康和营养检查调查数据，考虑了各种抗氧化物，包括维生素C。该研究显示维生素C摄入与支气管炎/喘息之间呈负相关。这个结论在后续的一些、但非全部研究中得到证实。

然而，通过膳食补充维生素C来控制哮喘的实验结果却是令人失望的，对维生素C预防过敏的意义提出了质疑。其它抗氧化物，如维生素E、β-胡萝卜素或硒也存在类似的情况。

在抗氧化假说后不久，有人提出特应性疾病和哮喘与n-6 PUFA摄入量增加及n-3 PUFA摄入量减少有关。然而，和抗氧化物假说的情况一样，观察性研究的结果并不一致，一些结果证实了这个假设，一些结果与之不符，有些结果甚至显示出相反的关系。和抗氧化物假说一样，干预性研究中通过改变脂肪酸摄入来改善哮喘严重程度的结果令人失望。

通过改变饮食或服用补充剂，营养素是否被吸收——这个因素可能起着重要的作用。本手稿中引用的观察性研究源自食品调查问卷和血液或尿液分析，并未提供此问题的相关信息。它的潜在重要性在特罗伊西（Troisi）等人的干预性研究中体现。他们将富含维生素C和E的营养素的影响与维生素C或E补充剂的影响分开。 

有趣的是，源于饮食的维生素E与哮喘呈负相关，而通过补充剂摄取的维生素E与之却是正相关。相比之下，源于饮食的维生素C对哮喘没有明显影响，而来源于补充剂的维生素C与之呈正相关。对比饮食和补充剂营养素对过敏症状的影响，对于未来的研究有着重要意义。

3. 

奶类和和过敏流行病学

奶类不仅仅是营养的来源，还含有各种其它成分，如免疫球蛋白A、细胞因子、细菌代谢物等。未经高温消毒的奶还含有活菌。考虑到这一点，我们在单独的段落中描述了食用奶类和过敏之间的关系，首先是从婴儿时期通过母乳喂养摄入，其次是食用未经高温消毒的奶类。

3.1. 母乳喂养

母乳喂养是少数几个能把当今人们的饮食习惯和我们祖先的饮食习惯联系起来的特征之一。单凭它在哺乳动物中得到了高度保留这一事实就足以凸显它在生理上的重要性。因此，长期以来，人们推测母乳喂养可以预防特应性疾病的发展。证实这一观点最早的研究之一发表于1936年，当时报道了母乳喂养和婴儿湿疹之间的反比关系。在此之后，许多研究证实母乳喂养对婴儿时期的特应性有预防作用。 

重要的是，萨里宁（Saarinen）及其同事对个体进行了17年的跟踪研究，结果表明母乳喂养的保护作用保留到了儿童和青少年时期。此外，其它针对儿童的研究也得出了类似的结论。

然而，并非所有研究都证实这一点。海德（Hide）和格吕耶（Gruyer）在1981年启动的一项研究表明，母乳喂养的儿童患上特应性疾病的风险一样高（哮喘）甚至更高（湿疹） 。

此外，赖特（Wright）及其同事的报告显示，从6岁开始，母乳喂养不再与防止复发性哮鸣相关。事实上，6岁开始，如果母亲患有哮喘，母乳喂养反而会增加特应性儿童的风险。其它研究发现，这对预防哮喘也没有作用，或增加其发病的风险。尽管这些差异可能是由于个体母乳的成分差异引起的，但原因尚不明确。

值得注意的是，婴儿食品配方在过去几十年中发生了巨大变化，这是另一个需要考虑的可变因素。但是，上面引用的许多在不同时期进行的研究得出了类似的结论，而其它在同一时期内进行的研究也存在相互矛盾的结果。这些例子表明婴儿食品配方成分的差异可能不是一个主要的干扰因素。

为了澄清研究之间的不一致，对已发表的报告进行了荟萃分析。12项支气管哮喘的研究分析显示，母乳喂养与儿童时期支气管哮喘发病呈负相关。此外，18项特应性皮炎的研究分析得出了类似的结论，但效果仅限于有特应性家族史的儿童。另外6项研究的荟萃分析强调了母乳喂养在过敏性鼻炎形成过程中的保护作用。最后，迄今为止关于哮喘最全面荟萃分析集合了117项研究，显示母乳喂养是降低儿童哮喘风险的一个因素，其中婴儿（0-2岁）的关联最明显。

总的来说，尽管该领域仍存在争议，但大多数研究认为母乳喂养可以帮助婴儿和儿童预防过敏性疾病。目前尚不清楚其潜在的作用机制，但可能与母乳的免疫成分（如免疫球蛋白A及其免疫复合物——细胞因子）、抗原（如过敏原）、益生元（如母乳低聚糖）、细菌和细菌代谢产物和/或其它成分有关。有趣的是，许多成分（如IgA、人乳低聚糖、人乳微生物群）可能影响婴儿肠道的微生物群和内环境稳定，这或许对于后期形成免疫耐受具有重要意义。这篇评论将不会对所推定的作用机制进行详细的描述。读者可以参考该领域的近期其它出版物。

3.2. 未经高温消毒的牛奶

有大量记录表明，在农场长大可防止过敏症的形成。相关人员提出，这种保护作用的原因之一是生牛奶的摄入。奥地利、德国和瑞士农村地区的横断面调查确实反映了生牛奶的摄入与哮喘、花粉热和变应性致敏呈负相关。这一结论在一项覆盖欧洲五个国家、15000名儿童的横断面多中心研究中得到证实。

此外，其他人也得出了类似的结果。例如，威肯斯（Wickens）及其同事从新西兰农场儿童身上发现摄入未经高温消毒的牛奶可以防止特应性湿疹/皮炎的综合症状。铂金（Perkin）和斯特罗恩（Strachan）在英格兰农村地区发现，摄入未经高温消毒的牛奶可以防止湿疹和特应性疾病的形成。

最后，加芙列拉（GABRIELA）的研究显示，奥地利，德国和瑞士农村地区的儿童摄入的生牛奶与哮喘、特应性疾病和花粉热的呈负相关。总之，有强有力的证据表明，生命早期摄入生牛奶可以防止过敏，而且可能比母乳喂养的保护作用更有说服力。

另一方面，必须强调，生牛奶可能含有某些人类重要病原体，如沙门氏菌属、弯曲杆菌属、人类致病性大肠杆菌和李斯特菌。因此，生牛奶的摄入伴有严重的传染病风险，而牛奶加工（高温消毒或超高温瞬间消毒）有效地降低了这种风险。因此，生牛奶的摄入一般不是预防过敏的解决方案。 

相反，找到其保护作用背后的机制对于设计新的过敏性疾病预防和治疗策略至关重要。与母乳相似，多种作用机制可能都发挥了作用，包括牛免疫球蛋白、细胞因子和低聚糖、脂肪酸、小分子核糖核酸、抗原、牛奶微生物群及其它。这篇评论不会对这些潜在机制进行详细的描述，这些内容已在其它地方进行了介绍。

4.

膳食纤维与肺功能

西方饮食通常包括大量的脂肪和加工食品，但纤维含量低。因此，有人提出纤维的摄入可以减轻哮喘症状的假设。这一观点的依据来源于小鼠模型的研究（在下一章中讨论）和将纤维摄入与改善肺功能关联起来的观察性研究。 

坎（Kan）及其同事最先观察到纤维摄入与改善慢性阻塞性肺病（COPD）患者的肺功能之间存在正相关。从统计数据看，总纤维摄入量、谷物纤维和水果纤维的这种趋势相当明显。瓦拉索（Varasso）等人得出了类似的结论，他们发现总纤维和谷物纤维摄入量与新诊断为的COPD的风险呈负相关。

在哮喘病例中也发现了膳食纤维与肺功能受损之间的负相关。伯松（Berthon）及其同事对比了严重持续性哮喘患者与健康个体之间的饮食摄入模式。有趣的是，他们发现脂肪（总脂肪酸和单不饱和脂肪酸）和钠摄入量与之呈正相关，而纤维和钾摄入量则与之呈负相关。

最后，鲁特（Root）等人调查了15567名美国受试者的饮食习惯，计算出宏量营养素摄入量，并和肺功能进行关连。总卡路里和饱和脂肪酸与肺功能呈负相关[通过1秒内用力呼气量与用力肺活量（FEV1 / FVC）的比值来衡量]，而膳食多不饱和脂肪酸、长链ω-3脂肪酸、膳食纤维和动物蛋白则与之呈正相关。

基于上述证据，赫涅斯（Halnes）及其同事提出高纤维膳食可能改善哮喘患者症状的假设。他们招募了29名患有稳定哮喘的个体，并将他们分成两组：其中17名患者摄入可溶性纤维餐，12名患者食用对照餐。有趣的是，4小时后，摄入可溶性纤维的患者的几种气道炎症生物标志物水平降低，包括呼出的一氧化氮、痰液总细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数量以及痰液 IL-8蛋白浓度。这些变化与这些患者痰液中的GPR41和GPR43表达增加有关，显示了这些有益变化变化的作用机制 。纤维摄入下游，GRP41和GPR43在触发抗炎机制方面可能有着重要意义，这一点将在下一章详细讨论。

总之，过去已经提出多种营养素影响过敏症形成的风险，并且已经开展了许多流行病学研究来研究其影响。虽然“饮食假设”仍然存在争议，但某些营养素似乎确实可以提供保护，特别是食用生牛奶。 

然而，许多其它营养素的流行病学研究很少，包括膳食纤维的摄入——它在过去几个世纪里已经大量减少。下一章我们将根据小鼠模型的实验数据，讨论膳食纤维摄入在预防疾病（包括过敏）中的潜在作用。

5. 

膳食纤维、短链脂肪酸和疾病易感性：从动物研究中总结的经验

很久以前，人们就认识到丁酸盐（一种由肠内共生细菌通过发酵可溶性纤维产生的短链脂肪酸）的抗炎特性。虽然最初提出通过恢复结肠细胞中的能量代谢来发挥其作用，但是根据体外试验的结果，后来的研究更多地证实了其免疫调节特性。除丁酸盐外，还提出了其它短链脂肪酸（如丙酸盐和乙酸盐）的体外抗炎特性。

解开短链脂肪酸（SCFA）作用机制重要的一步是发现G蛋白偶联受体GPR41和GPR43是它的细胞外受体。这一发现的生理意义第一次凸显是在某项研究中，发现醋酸盐在结肠炎小鼠模型中的保护作用依赖于GPR43。尽管在过敏性炎症的小鼠模型中似乎并非如此，即醋酸盐的作用不依赖于GPR43。使用丙酸盐的情况下也观察到类似的差异。在结肠炎小鼠模型中，它通过GPR43发挥抗炎作用，但在过敏性气道炎症的小鼠模型中，起主要作用的是GPR41，而不是GPR43。造成这些差异的原因尚不明确。最后，有报告称GPR109a是一种短链脂肪酸 ——丁酸盐的低亲和力受体，这一发现的生理意义已在结肠炎小鼠模型和食物过敏中得到证实。

无论负责初步识别短链脂肪酸的表面受体如何，许多研究都集中在对他们的抗炎特性进行调节的下游机制上。例如，研究显示，丙酸盐和丁酸盐在体外和体内诱导调节性T细胞（Treg）的分化，同时调节性T细胞（Treg）中组蛋白H3乙酰化增加，或者更具体地来说，是调节Foxp3的组蛋白H3乙酰化增加。史密斯（Smith）及其同事提出丙酸盐直接通过GPR43作用于结肠Treg以诱导这些效应。

但是，阿尔帕伊阿（Arpaia）等人指出，在丁酸盐的情况下，除了直接在Treg上印记表观遗传效应外，它还可以赋予树突细胞强大的能力，促使这一细胞子集分化。辛格（Singh）及其同事得出了类似的结论。他们证明，在缺少GPR109a的情况下，小鼠结肠树突细胞（DC）和巨噬细胞无法有效在体外诱导Treg细胞分化。有趣的是，在气道过敏性炎症的小鼠模型中，丙酸盐的抗炎特性与Treg细胞无关，而是与DC细胞功能相关，因为体内丙酸盐处理不会影响Treg细胞数量，但会影响树突状细胞驱动Th2反应。最后，马西亚（Macia）等人提出，通过炎性体激活的机制，短链脂肪酸给葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型提供保护。

醋酸盐抗炎特性背后的作用机制也存在争议。古沢（Furusawa）等人和和阿尔帕伊阿（Arpaia）等人表示醋酸盐与丙酸盐和丁酸盐不同，缺乏组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制特性，不能在体外和体内诱导Treg分化。

在福田（Fukuda）等人的研究中，作者提出醋酸盐在肠致病性感染模型中的保护作用可能在于它能在结肠上皮细胞中诱导抗细胞凋亡和抗炎基因表达。增加跨上皮电阻。然而，索伯恩（Thorburn）及其同事根据他们的过敏性气道炎症模型得出了不同的结论。他们在饮用水中添加醋酸盐喂养小鼠，并观察到小鼠身上Foxp3启动子的组蛋白乙酰化水平、Treg细胞数量及它们的抑制活性均有增加。重要的是，他们得出结论，醋酸盐在过敏性炎症模型中的保护作用依赖于Treg细胞子集，因为在没有Treg的情况下，它的作用消失了。

由于短链脂肪酸（SCFA）主要是细菌发酵营养物质的产物，因此提出了SCFA的生成、饮食和微生物群组成之间相互作用的问题。我们小组的一项研究对这些复杂的相互作用进行了一些揭示。用高纤维饮食喂养的小鼠，小鼠的肠道和肺部拟杆菌门（Bacteroides）/厚壁菌门（Firmicutes）的比例增加，同时盲肠和血清中的SCFA水平增加。索伯恩（Thorburn）及其同事在研究中报道了类似的观察结果。值得注意的是，我们知道拟杆菌门能有效地将纤维发酵成SCFA，证明SCFA的增加和拟杆菌门的增加之间存在因果关系。尽管如此，由于SCFA也可能是其它门所产生的，因此应进一步研究这些模型中拟杆菌门增加的重要性。总的来说，重要的是，要注意高纤维饮食帮助小鼠预防过敏性气道炎症，强调SCFA的保护作用不仅限于肠道，而且可以影响其它外周组织。

结肠炎的小鼠模型也表明高纤维饮食诱导的微生物群变化的重要性。作者将高纤维饮食在该模型中的保护作用与炎性体激活联系起来。有趣的是，与对照组相比，将高纤维喂食小鼠产生的微生物群转移定植到无菌小鼠，发现IL-18分泌水平和 半胱天冬酶-1（caspase-1）活性增加。谭（Tan）及其同事对饮食——微生物群——SCFA的轴线取得了进一步了解。首先，他们指出，高纤维饮食可以保护小鼠抵御花生过敏，它改变肠道微生物群的组成并增加SCFA的水平。为了详细分析这两个因素的影响，他们分别将低纤维和高纤维饮食小鼠的粪便物质移植到无菌小鼠，并且显示尽管两者的SCFA水平相似，后者依然预防了花生过敏。这表明在该模型中纤维喂养的保护作用不是由于这些代谢物。但是，补充SCFA也能够提供类似的保护。因此，作者提出两种机制在高纤维饮食的小鼠中发生了作用。重要的是，这种饮食的效果依赖于上皮GPR43和免疫细胞GPR109a，因为给缺乏GPR43或GPR109a的小鼠提供高纤维饮食，不再保护小鼠预防花生过敏。

6. 

膳食脂肪和疾病的易感性

如上所述，西方饮食的膳食脂肪水平。因此，长期以来一直假设高脂肪摄入可能与疾病发生的风险升高有关，包括过敏。高脂肪饮食引发的肥胖可能对此有显著影响。的确，肥胖和过敏之间的正相关在流行病学研究以及动物模型过敏研究中均有大量记录。这篇综述将不对这个问题当前的认知进行描述，读者可以参考该领域最近的几篇综述。但是可以假设，抛开肥胖的因素，高脂肪饮食依然增加了对过敏的易感性。

游离脂肪酸释放增加本身就可以调节免疫的且影响疾病易感性。不考虑肥胖的因素，高脂肪膳食对哮喘患者依然有影响。在伍德（Wood）等人的研究中，与接受低脂肪膳食的受试者相比，接受高脂肪膳食、不肥胖的哮喘患者的痰细胞中TLR4 mRNA和中性粒细胞水平增加。在过敏的动物模型中，虽然高脂肪饮食的母亲产下的幼畜体重或血糖水平没有增加，但在对花生蛋白口服致敏后，它们的过敏反应评分更严重。这项研究强调了高脂饮食的跨代效应，且不受肥胖或糖尿病等主要干扰因素的影响；然而，高脂肪饮食中可以影响这些变化的确切成分尚未明确。 

饱和脂肪酸是高脂肪饮食的主要成分，可能与此有关，因为已经确定它们的促炎性。多不饱和ω-6脂肪酸也可能与此相关，因为小鼠哮喘模型研究描述其可增强过敏反应。最后，单不饱和脂肪酸也是“候选”之一，因为它是构成高脂肪饮食的主要成分，虽然对于过敏的免疫调节潜力还有待探讨。

总体而言，高脂肪饮食可能通过肥胖或直接通过脂肪中营养成分影响过敏的易感性。关于后者，高脂肪饮食中含有的膳食脂肪酸具有诱导促炎反应的可能性。同时，高脂肪饮食中膳食纤维含量的下降可能导致抗炎通路的下调，进一步增加促炎和抗炎反应之间的失衡。明确高脂饮食成分对过敏反应的影响，并解密它触发的分子机制，还需进一步研究。

7. 

结论和观点

有观点称，生活方式的转变—— 其中最快速的转变发生在上个世纪——增加了过敏的易感性。卫生学假说提出了环境微生物和寄生虫接触的减少在这种现象中的影响，而饮食假设指出饮食习惯改变的重要意义。两种观点似乎都涉及了微生物群，因为它受到各种外部因素的影响，包括环境微生物和饮食：

（环境微生物、饮食和微生物群组成之间的交叉作用对疾病易感性的影响）

由于微生物群对免疫反应和疾病的易感性有巨大的影响，将两种观点结合起来并了解环境诱因怎样影响微生物群的组成至关重要。揭示这一点可能会更清楚地区分致病和有益的微生物种类，并指明调控它们的方法。这就有希望通过开发新的靶向微生物群的治疗方法，预防和治疗炎症性疾病。

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