细菌十二时辰 | 当你在吃饭睡觉工作旅行时，你的肠道菌们在做什么？
最近大热的电视剧《长安十二时辰》大家都看了吗？
不仅院长的票圈各种花式安利，连研究院的小伙伴们也在忙着追剧，豆瓣影评甚至给出了8.6的高分。院长怎么会错过呢？
不过，看着剧中人物在十二个时辰里，忙着抓狼卫，拯救长安，上演了一出长安跑酷大戏；逮住时间当口还要嘬上一口火晶柿子，吃一份水盆羊肉……毫无生活规律可言，院长不免有些担心起张小敬（雷佳音饰）的肠道菌群来。
和人类一样，肠道菌群也有着自己的“生活节奏”，我们称之为“菌群的昼夜节律”——通过厚壁菌门的丰度来描述，主要表现为在喂食期间增加，以及随时间推移而减少。
研究显示，在小鼠20-83%的肠道微生物群中都能观察到昼夜节律。而像雷佳音扮演的张小敬一样熬夜、饮食不规律、吃快餐等生活方式，都会影响到肠道菌群，以及它们的“生活作息”，进而对我们的健康产生各种影响。
因此，在今天的文章里，院长就要带大家去菌群世界看看，它们在十二时辰里有着怎样的“日常生活”；以及，我们的生活方式，又是如何影响它们的生活规律的。
当你在吃饭（日食篇）
吃，对于微生物节律来说，影响可能是最直观、最显著的。这块内容，我们将分为“日食”和“夜食”两部分展开。
对于大多数人来说，在不受干扰的情况下，吃饭、日常活动、光/暗周期（即白天黑夜）三者是保持着一定的同步的。因此，我们的体内的的代谢产物循环也相应的有固定的节律。
图1:昼夜节律、肠道微生物群和新陈代谢
其中，一个最典型的例子就是胆汁代谢——肝脏分泌胆汁酸，可以促进食物脂肪以及脂溶性维生素的酯化和吸收，具有明显的日节律。
大部分胆汁酸被肝脏从回肠远端吸收，部分进入结肠进行微生物代谢；而在黑暗期开始时，血清中次级胆汁酸会达到高峰。这一转化过程主要由厚壁菌门（Lachnospiraceae、Clostridiaceae、Erysepelotrichaceae、Ruminococcaceae、Lactobacillus）、拟杆菌门（Bacteroidetes、Bacteroides）和双歧杆菌完成。一般来说。餐后（主要是午餐）是它们最活跃的时期，此时我们体内的脂质分解产物也会到达一个峰值。
此外，食材的选择也会在一定程度上影响到菌群的节律。
比如，中国人的早饭往往碳水和脂肪较多（比如雷佳音所选择的水盆羊肉就是这种类型），这种类型的饮食很可能会加剧微生物菌群昼夜节律的紊乱，导致微生物多样性和厚壁菌 / 拟杆菌比例（Firmicutes/Bacteroidetes ratio）急剧下降。
简单来说，菌群“会变胖”，表现出和肥胖人群相似的菌群特征。这种变胖的菌群会改变我们的大脑、肝脏和脂肪组织中生物钟基因，引起生物钟控制基因的振荡以及广泛的微生物组变化，影响我们的健康。
而如果我们的选择是蔬菜，对肠道菌群节律的影响又不相同。
具体来说，植物性纤维和多糖则能塑造出一种截然不同的肠道环境，提高能高效分解碳水化合物菌群的比例，如Lachnospiraceae (Roseburia)，Eubacteriaceae (Eubacterium rectale)，以及Ruminococcaceae(Ruminococcus bromii)。小鼠试验证实，通过调节肠道共生物的生长，可以影响到肠道菌群产物，如短链脂肪酸、多酚代谢物，这些代谢物最终会影响小鼠子宫中的钟表基因表达。
当你在宵夜（夜食篇）
夜间进食，即我们俗称的宵夜，是对肠道菌群昼夜节律冲击最大的生活方式之一。
大多数熬夜党们，或许都有过这样的经历：熬过了最困的时间后，肚子突然有一点点饿了。此时，有的人可能会选择来点“实在的”，有的人可能只是吃点小零食随便随便垫一垫，但二者都会给菌群节律带去冲击。
这是因为，对于大多数人来说一天的进食基本上是在晚饭结束的。相应的，我们的肠道微生物中、能够利用碳源生成短链脂肪酸的那些微生物，也会随着进食减少（结束）相应的减少。
如果你就这样睡过去了，没有任何宵夜，那么肠道微生物是可以解锁一条“以宿主来源的聚糖为食”的特殊路径的：即以膳食纤维为食的菌群会大量生长，为肠道积累大量的短链脂肪酸，来进一步巩固节律及我们的健康（有关短链脂肪酸的好处，知几未来研究院已经和大家多次提及，如抑制肠道炎症、增强肠道免疫、介导脑-肠轴的调节等，这里也就不过多的展开了）。此外，某些来源于植物或母乳的多酚或半乳糖，也能够通过增加肠道微生物群的多样性来巩固上述昼夜节律。
而一旦你选择了宵夜，这些原本能够为你的健康增砖添瓦的行动，可能就会被“扼杀在襁褓中”。
不止如此，随着夜间食物的摄入，肠道还可能启动一些“并不寻常的流程”，比如将色氨酸被转化为一种能够调节肠道运动的小分子血清素——这些变化已被证实与褪黑素的产生直接或间接相关。
题外话是，这种关联还是双向的。近年来，有研究证实，服用益生菌（VSL#3益生菌）可以改善肠易激综合征患者的睡眠和肠道症状。这也意味着，不同的饮食会为我们的睡眠以及体内微生物的自有节律带去不同的影响，通过改善肠道菌群调节节律似乎是可行的。
当你在熬夜
除了饮食外，和微生物节律密切相关的另一个因素就是睡眠了。小鼠实验显示，使用抗生素后，随着肠道微生物群减少，会导致慢波睡眠减少。
对于多数现代人来说，生活中更常见的一种情形就是熬夜。
图3:肠道微生物群与昼夜节律代谢轴相互作用的潜在机制
一般来说，在睡眠时间，我们的身体往往倾向于执行与能量代谢、DNA修复和细胞生长相关的程序。如果在这一时间段，你的选择是继续开着灯熬夜，那么肠道菌群很可能会以为“天还没黑”，自然也很难“进入梦乡”，导致原本的昼夜节律被打破。
具体来说，可能会出现如约氏乳酸杆菌（Lactobacillus johnsoni）的减少、Ruminococcus torques的增加，以及与内毒素脂多糖合成和运输相关的基因高度活跃等特征性变化。上述变化最终会破坏肠道屏障的完整性，给我们的免疫系统带去负面影响。小鼠研究证实，早期休息阶段，也是宿主对肠道致病菌沙门氏菌（Salmonella enterica）感染的敏感性较高的时间。
此外，对于患有消化系统疾病的人来说，还可能在他们身上观察到口咽部的链球菌大量生长。这种变化和一种叫做睡眠肢动症（Restless legs syndrome, RLS）的常见睡眠障碍密切相关，被认为是引起这种疾病相关炎症的原因。
那么另一个问题也来了：熬夜损害菌群健康，那补觉有用吗？
遗憾的是，未必有用。
在2016年一项随机交叉人体试验中，研究人员发现，即使只有两晚的睡眠不足4小时，也可能导致胰岛素敏感性显著降低，以及与代谢紊乱、肥胖相关的微生物种群发生了显著变化，表现为Coriobacteriaceae、Erysipelotrichaceae以及Firmicutes的增加，Tenericutes的减少。
并且，这种改变在恢复正常睡眠（22:30-07:00）两天后，也没有得到扭转。
另一项人体睡眠剥夺试验结果也获得了相似结果。
在光线、睡眠、饮食和姿势都可控的条件下，15名男性志愿者自愿被剥夺24小时的睡眠后，能明显观察到尿代谢物增多，以及多种肠道细菌代谢物的改变，如乙酸盐、3-吲哚乙酸硫酸盐、氧化三甲胺、p-cresol sulfate以及3-羟基异丁酸盐。即使之后细菌恢复到正常水平，代谢组学相关变化也很难立刻还原。
总的来说，睡眠碎片化会导致导致了肠道菌群呈现出一种类似前面我们提到的肥胖肠道菌群的特征：包括50%的放线菌和20%的拟杆菌减少，以及20%的厚壁菌增加。
这也不难理解。想一想，一旦有过一次熬夜经历，你是不是也会感觉再多睡上几天，也总觉得不够呢？菌群也一样。
不过，生活中我们也难免会面临因为各种原因、不得不熬夜的情况，这个时候怎么办呢？院长的建议是，正点吃早饭。
研究显示，在限时摄食或禁食后，恢复摄食可以恢复宿主的微生物节律，甚至是生物钟机制受损后丧失的节律。
换句话说，正常时间点的早饭可以“唤醒”菌群的“正常作息”。
当你在飞行
除了熬夜外，时差也算得上是一种类熬夜的行为，同样会扰乱我们体内的微生物节律。
对于出差频繁，或者是爱出国旅行的人来说，频繁跨时区还可能会导致时差反应，使我们出现生理适应延迟、情绪不佳、注意力不集中和排便受影响等诸多症状。
在一项小鼠试验中，研究人员对小鼠进行了为期4个月的模拟时差试验，结果在并没有显著改变总的食物摄入量的情况下，小鼠还是出现了体重增加和葡萄糖耐受不良增加，表现出代谢内环境失调
同时，时差对肠道微生物群及其功能也有重大影响。例如，短链脂肪酸中的丁酸生产者Ruminococcaceae，其丰度和丰度节律就会因此受到抑制。而用抗生素治疗有时差反应且肠道功能紊乱的小鼠时，就可以使它们免受这些代谢变化的影响。
结语
过去五年的研究表明，肠道微生物在组成和功能方面有明显的昼夜节律。
根据现有实验证据来说，在清醒/进食阶段摄入食物，会表现出肠道细菌总数和厚壁菌门（Firmicutes）的增加；而在睡眠/禁食阶段进食，则是表现出拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形杆菌门（Proteobacteria）以及疣微菌门（Verrucomicrobia）的增加。
而现代社会许多生活方式，如肥胖、Ⅱ型糖尿病和代谢综合征等疾病、高脂肪/高糖食品、各种原因导致的睡眠不足、跨时区、很少暴露在日光下等因素，都可能直接或间接的影响和扰乱昼夜节律系统，影响我们肠道微生物群的构成。
对于大多数人来说，保持良好的睡眠、健康的饮食以及恰当的时机，对于维持自身代谢平衡和健康至关重要。同时，这些发现，也提示通过控制微生物群可能成为恢复宿主昼夜节律和代谢平衡的潜在治疗方案。
参考资料
Parkar, SG, Kalsbeek, A, Cheeseman JF. Potential role for the gut microbiota in modulating host circadian rhythms and metabolic health. Microorganisms. 2019; 7(2). doi: 10.3390/microorganisms7020041
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