长胖真的不怪你！新研究揭示：“肥胖基因”或许才是管不住嘴、迈不开腿的“元凶”

肥胖症是一组常见的代谢症群。尽管普遍认为热量摄入和能量消耗之间的失衡是导致肥胖的重要原因，但是多年来积累的数据表明，造成一些人比其他人更加肥胖的原因没有这么简单。

最近，《JCI Insight》发布的一篇文章为揭开部分人更加肥胖以及如何改善肥胖开辟了思路。美国国立卫生研究院（NIH）下属的尤尼斯•肯尼迪•施赖弗国家儿童健康和人类发展研究所(NICHD)的研究人员通过小鼠实验发现，大脑中一种被称为Prkar2a的基因或许是控制肥胖的关键，该基因可以调节小鼠对脂肪和含糖食物的渴望以及对运动的渴望。

DOI:10.1172/jci.insight.141670

cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）信号转导是介导交感神经信号分子和激素调节能量代谢的主要途径之一，这种由四个亚基组成的四聚体在细胞中具有包括调节糖原、糖和脂质的代谢等多种功能。

Prkar2a编码PKA调节亚基IIα（RIIα）。在先前的研究中，NICHD的研究人员发现，与正常小鼠相比，不表达Prkar2a的小鼠即使接受高脂肪饮食饲养也相对不容易肥胖。于是，在这项新研究中，研究人员对其中的机制进行了探索。

具体而言，研究人员对Prkar2a在缰核（Hb）中的作用进行了分析，后者是位于丘脑背侧的一个体积较小的双侧核团，含多种不同类型的神经元。近年来积累的证据表明，该部位参与对疼痛、压力、焦虑、睡眠和奖励的反应。

在这项研究中，研究人员发现，Prkar2a几乎仅在内侧缰核（MHb）中表达，并且该基因是 MHb内细胞亚群中唯一高表达且差异表达的PKA调节亚单位。

敲除（KO）了小鼠的RIIα基因使之不表达Prkar2a后，小鼠PKA酶活性显著降低，基础活性趋于减弱。进一步分析表明，Prkar2a缺失诱导的PKA信号失调会导致缰核以及脚间核（IPN，MHb的主要传出物）的乙酰胆碱（一种神经递质）释放减少，同时造成IPN的谷氨酸水平下降。

Prkar2a缺失导致Hb和IPN乙酰胆碱降低

为了确定不表达Prkar2a的小鼠是否在自由进食的情况下改变了饮食习惯，研究人员对RIIα KO和野生型小鼠进行了高脂饮食（HFD）、高糖饮料以及运动偏好。

与野生小鼠相比，不表达Prkar2a的小鼠无论是在食物充足还是禁食的情况下，都表现出进食更少的食物，食用更少的含糖饮料，并且运动量是野生小鼠的2-3倍。另外，不表达Prkar2a雌性小鼠会比雄性小鼠消耗更少高脂肪食物，而后者会比前者摄入更少的糖分。

不表达Prkar2a的小鼠禁食更少的食物，食用更少的含糖饮料

总之，这项研究揭示了PKA-RIIα在MHb中的独特作用，为今后人们探索如何预防肥胖症及其伴随的心血管疾病和糖尿病风险提供了重要参考。

End 

参考资料：

[1] Loss of habenular Prkar2a reduces hedonic eating and increases exercise motivation.

[2] Gene in mice controls food cravings, desire to exercise.
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