Science子刊封面文章：终于明白为啥女性更容易“变傻”，原来是这种氨基酸更“偏爱”男性

今夏“最好哭”的公益综艺节目《忘不了餐厅》，通过记录患认知障碍的老人与明星互动、与餐厅中食客互动场景，从残酷现实出发，以积极的姿态让观众体会到老年群体以及认知障碍人群的生活。

认知障碍也是阿尔兹海默病（AD）的表现，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集是这种起病隐匿的神经退行性疾病的病理特征。AD大多发生在70岁以上老人，且女性患者多于男性患者，比例大约为3:1。先前有研究提出，女性发病率高是因为其更年期后雌性激素分泌减少，但后续临床实验发现以激素治疗逆转病情的效果较差，因此该项假设受到质疑。

2020年12月15日，加拿大渥太华大学、埃及亚历山大大学的研究人员在《Science Signaling》刊登了题为“Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner”的报告，从分子角度分析了女性在AD发病率方面高于男性的潜在原因：代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）与雄性小鼠Aβ具有高度亲和力，与雌性则没有这种联系。

DOI: 10.1126/scisignal.abd2494

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性脑神经递质，在学习和记忆中起着关键作用。代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）可与谷氨酸结合，是一种具有兴奋性神经递质的氨基酸，其拥有的记忆功能成为AD研究中的热点。mGluR5充当Aβ和细胞病毒蛋白（PrPc）的细胞外支架，能够与PrPc和Aβ形成三聚体，降低大脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集。

为探究mGluR5在不同性别AD患者中的差异表现，研究人员分离出雄性和雌性小鼠皮质和海马组织中的mGluR5，发现在雄性小鼠中mGluR5表现出与Aβ的高亲和力，而在雌性小鼠中则没有观察到这种亲和力。进一步分析发现，mGluR5、Aβ和PrPc三元复合物只在雄性小鼠脑中形成，未在雌性脑中形成，也就是说仅雄性小鼠脑内Aβ积累下降。

人脑中Aβ寡聚体与mGluR5的性别特异性结合

GSK3β-ZBTB16途径是mGluR5自噬信号传导机制之一，前期在雄性AD小鼠模型中被观察到失调，并且与Aβ清除率降低相关。进一步分析中，研究人员从15天大的野生型小鼠分离的初级皮质神经元中检查了Aβ诱发的信号传导，结果发现，Aβ与mGluR5的结合灭活了雄性神经元中的ZBTB16自噬信号，但未使雌性神经元中的ZBTB16自噬信号失活。

不同性别小鼠神经元Aβ有发的信号传导

随后，研究人员对六个月大的野生型和APP（APPswe /PS1ΔE9表达早衰和淀粉样蛋白）小鼠进行媒介物和CTEP（mGluR5抑制剂）治疗12周，发现CTEP重新激活了雄性APP小鼠的自噬、逆转认知能力下降，但雌性APP小鼠却没有。另外，CTEP治疗可改善雄性APP小鼠的识别评分，但不能改善雌性APP小鼠的识别评分。

CTEP治疗对不同性别野生型和APP小鼠的影响

总的来说，mGluR5的信号传导在雄性AD小鼠中发挥积极作用，该机制的发现对AD特异性治疗提供了新方向，或将开启治疗阿尔兹海默症的新篇章。

End 

参考资料：

[1] Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner.

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