长生不老？Nature子刊：基因支配衰老的遗传学途径被发现！

“人人百岁，颐享天年”一直是人类的追求，在科学技术高度发达的时代，我们探索生命奥秘的脚步逐渐加速，科学家们进入了微观世界去窥见延缓衰老的“秘诀”。然而，衰老是一个复杂的生物过程，依赖于不同组织和环境信号的协调。

近日，Nature发布了一篇题为Steroid hormonessulfatase inactivation extends lifespan and ameliorates age-related diseases的文章，揭示了支配衰老的遗传学路径。西班牙安达卢西亚发展生物学中心（CABD）的研究人员发现，硫酸酯酶2（sul-2）可以作为一种类固醇激素硫酸酯酶，通过改变一种或几种类固醇激素的硫酸化状态来延长秀丽隐杆线虫的寿命。

DOI：10.1038/s41467-020-20269-y

类固醇激素，是一类四环脂肪烃化合物，在维持生命、调节性功能、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制等方面有积极作用。该激素可以被磺基转移酶硫酸化，使激素的化学特性发生深刻变化。一些硫化类固醇被认为与衰老有关，并且激素水平会随着年龄的增长而下降。因此，科研人员一直在探讨类固醇激素与衰老之间的联系。

在这项新研究中，研究人员对线虫的耐热突变体（寿命往往更长）进行了基因检测，并鉴定出硫酸酯酶2（sul-2）基因的等位基因pv17，后者是编码秀丽隐杆线虫硫酸酯酶家族的成员之一。结果发现，携带sul-2的pv17等位基因或无效等位基因gk187的线虫寿命比野生型要长，而删除sul-1和sul-3则不会影响线虫寿命，这表明硫酸酯酶sul-2在调节寿命方面起主要作用。

硫酸酯酶调节寿命

硫化类固醇被认为是一种非活性的激素库，可以通过硫酸酯酶的活动去除硫酸盐部分后被激活，而硫酸酯酶是作用于有机硫酸酯使之游离出无机硫酸的酶的总称，但该蛋白家族在系统发育树中的位置尚不确定。于是研究者通过高分辨率HPLC-TOF-MS测定了sul-2突变体中的硫酸化类固醇激素水平，发现该菌株中的硫酸化激素比例较野生型蠕虫更高。这个结果表明，sul-2可以作为类固醇激素硫酸酯酶，并通过改变一种或几种类固醇激素的硫酸化状态来调节寿命。

为了进一步确定sul-2的作用机理，研究人员对已知等位基因进行了遗传相互作用研究。先前的研究证明，IGF受体daf-2的突变可通过转录因子DAF-16 / FOXO 延长寿命，但是在这项研究中，sul-2能够进一步延长daf-2功能突变体的寿命，表明sul-2以不同的途径调节寿命，不过这类作用受到DAF-16功能丧失的抑制。

类固醇激素硫酸酯酶活性的降低改善了秀丽隐杆线虫的蛋白毒性

众所周知，衰老是诸如帕金森、亨廷顿或ADs等神经退行性疾病发作的主要危险因素，由年龄引起的蛋白质聚集会损害细胞功能。在这项研究中，研究人员发现sul-2抑制剂STX64能够改善线虫神经退行性疾病模型的症状，于是他们进一步在小鼠模型中对此进行了验证，发现对小鼠进行局部和全身的STX64治疗均能达到逆转由β-淀粉样蛋白(βA)积聚引起的认知功能衰退的效果，说明STX64有可能成为治疗神经退行性疾病的潜在药物。

硫酸化的C19雄激素类固醇激素模拟了sul-2的失活

最后，为了确定sul-2抑制剂的有益作用是由于非硫酸化激素的减少还是硫酸化激素的增加所致，研究者测试了突变体中高度存在的市售硫酸化类固醇激素。发现至少一些硫酸化的C19雄激素参与了针对蛋白质聚集疾病的保护作用，sul-2的有益抑制作用就是由于这种激素水平的提高引起的。

“上寿百二十，中寿百岁，下寿八十”一直是人类的追求，而揭开支配衰老的基因控制的新元素是改善人类健康寿命的关键。随着科研人员的不断探索，或许不久之后，医学延长寿命的希冀将会实现。

End 

参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41467-020-20269-y

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