99%有效的男性口服避孕药，您会选择吗？

两性生殖方面，女性通过口服避孕药承担了事后避孕的主要工作，这种不管“种子”，抑制“土壤”的做法也给女性身体带来了难以避免的副作用。现今市场上避孕药物依旧以女性避孕药为主，男性避孕方式仍局限于输精管结扎与避孕套，而避孕药物因其效果不稳定或存在不良反应等原因至今未能广泛应用。男性口服避孕药初现端倪99%有效、非激素、无副作用2022年3月23日，American Chemical Society（ACS）发表了题为“A non-hormonal pill could soon expand men’s birth control options”的报道[1]。此项报道为明尼苏达大学研究团队主导的在小鼠身上进行的一项研究。研究对象为一种非激素类男性口服避孕药（YCT529），该药物可实现雄性小鼠的有效避孕，而且没有明显副作用。据研究人员Md Abdullah Al Noman介绍此款药物已授权给Your Choice Therapeutics公司进行进一步开发，早期人体试验将于今年第三或第四季度开始。
图1 相关报道（图源：ACS）
YCT529是一种非激素类男性口服避孕药，通过靶向视黄酸受体α（Retinoic Acid Receptor alpha，RAR-α），阻断其与配体视黄酸（Retinoic Acid，RA）的结合，抑制视黄酸发挥生物学效应。RA是维生素A（Vitamin A，VitA）的主要活化代谢物质，可以促进精原细胞分化及减数分裂进程。由于精子形成过程中RA不可或缺，因此，RA被认为是治疗男性不育、研发男性避孕药的一个潜在突破口。

研究发现

1、敲除雄性小鼠的RAR-α基因造成了不育，但没有任何其他副作用。这一结果说明抑制RAR-α，并不会带来副作用；
2、在RAR家族的三个成员RAR-α、RAR-β和RAR-γ中，YCT529对RAR-α的抑制作用几乎是RAR-β和RAR-γ的500倍；
3、雄性小鼠口服4周YCT529时，其精子数量显著减少，在避孕方面有99%的有效性，且没有任何可观察到的副作用。小鼠在停止接受YCT529 4-6周后，恢复生育能力，再次生下幼崽。
在此项研究中，YCT529可同时抑制RAR-α、RAR-β和RAR-γ，但只进行了RAR-α敲除试验，是否通过影响RAR-β和RAR-γ带来更多负面影响尚未可知。虽在小鼠身上得到了预期结果，但是否会在人体试验中取得成功，仍需等待。是药三分毒女性口服避孕药作用机理几何？根据世界卫生组织发布的《计划生育：全球服务提供者手册》，临床常用女性避孕节育药具按照时间长短可归纳为：紧急避孕药、短效避孕药、长效避孕药具等。目前常用女性避孕药仍存在药用成分大多为激素类，且不良反应明显等问题。
1、紧急避孕药目前常用的紧急避孕药主要有单一孕激素（Levonorgestrel，LNG）以及选择性孕酮受体调节剂（Mifepristone，RU486）和醋酸乌利司他（Ulipristal Acetate，UPA）。
LNG为临床应用最早的非处方药，诸多注册上市产品包括毓婷、金毓婷、保仕婷等。RU486为第一代选择性孕酮受体调节药，能经多种作用机制产生避孕疗效，主要机制为抑制排卵。UPA被誉为第二代选择性孕酮受体调节药，其主要作用机制为推迟排卵，可通过延迟黄体生成激素（Luteinizing Hormone，LH）水平开始升高的时间或者推迟LH峰值发生，抑或直接抑制卵泡破裂而发挥作用，可在无保护性生活后120 h内持续高效发挥紧急避孕作用。
ＲU486和UPA在避孕成功率及不良反应发生率方面均优于LNG，其中UPA更是将紧急避孕药的有效时限由72 h扩展至120 h，且对于肥胖及合用复方口服避孕药（Combined Oral Contraceptives，COCs）的女性有显著优势，未来可用作紧急避孕的主要药物。
紧急避孕药常见不良反应包括恶心呕吐、月经周期变化、不规则阴道出血等，且通常为轻微和一过性，一般无需特殊处理，但紧急避孕药避孕失败时可能增加异位妊娠概率。
2、短效避孕药COCs是目前短效避孕药中使用最为广泛的药用形式，一般由雌激素和孕激素配制而成，通过抑制排卵、改变子宫内膜环境、改变宫颈粘液的性状、阻止精子穿透、抗着床等实现避孕目的。与紧急避孕药和长效避孕药具相比，COCs具有安全、有效、舒适的特点，适用于几乎所有有避孕需求的育龄女性（表1）。
表1 COCs发展历程数据来源：[2]∣制图：生物探索编辑团队
3、长效避孕药长效避孕药基本都是缓控释制剂，主要成分是人工合成孕激素与长效雌激素，其作用机制是依靠药具内避孕药物持续释放而起到抑制排卵、抑制子宫内膜生长等药理作用达到长效避孕的目的。长效避孕药具品种多样化，包括长效口服避孕药、长效避孕针剂、皮下埋植剂、宫内节育器（Intrauterine Device，IUD）、阴道环和透皮贴剂等。

相比COCs，长效避孕药具无需每天服药，一次给药后药物在体内缓慢恒定释放，维持有效避孕浓度，能发挥几个月甚至几年避孕作用，从而提高使用者的依从性和满意度，大幅度降低意外怀孕发生率。

女性避孕药已上市62年男性避孕药为何“难产”1960年，FDA正式批准了西尔公司避孕药Enovid，短效避孕药正式上市。女性从此掌握了生育的自主权，真正掌握了自己的身体与时间。62年过去了，男性避孕药却千呼万唤不出来。
男性避孕药根据其作用的不同靶向通路，主要分为两类：激素类避孕药与非激素类避孕药。迄今为止，激素类避孕药的研究已较为充分，但其不良反应较多，而非激素类避孕药的靶点有精子生成、精子活力以及睾丸非生殖细胞（睾丸间质细胞、Sertoli细胞）3类[3]。
1、激素类避孕药
男性激素避孕的作用机制是通过给予外源性雄激素或合用雄激素与孕酮，反馈性作用于下丘脑与垂体，从而抑制其促性腺激素释放激素（Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH）、卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）、黄体生成激素（Luteinizing Hormone，LH）的节律性释放。该方法既可抑制内源睾酮的生成与精子的形成，又可保持男性正常的第二性征与非性腺雄激素作用（non-gonadal androgen effect）。
2、非激素类避孕药
非激素类男性避孕药主要通过可逆抑制精子活性实现避孕，但至今为止，仍然没有研发出非激素男性避孕药。未能开发非激素男性避孕药的部分原因是我们对精子发生和精子生物学的不完全理解。许多人认为男性口服避孕药应该将精子数量抑制到非常低甚至为零，以达到避孕的目的。然而，精子的抑制需要消耗生精细胞，而这通常会导致睾丸收缩，这种不良影响是不可逾越的鸿沟。此外，生殖细胞耗竭会改变睾丸中的细胞组成和微环境，进而触发下丘脑-垂体-睾丸反馈系统，导致系统性副作用。因此，确定一种可以消除所有精子而不引起毒副作用的化合物仍然具有挑战性。
女性避孕药同样存在副作用，为何却获得资本的青睐和上市许可，而男性避孕药总是难以推动？研究者们认为，女性服用避孕药可能产生的风险，相比于女性怀孕/流产后可能面临的健康风险（如：宫外孕导致的大出血等），显得微乎其微，而男性避孕药对健康的负面影响远大于收益[4]。
此外，药物研发以营利为目的，受众者的态度也有深刻影响。德国曾对9000多名男性针对“你是否接受男性避孕药”进行了调查，结果表明：不同国家的男性超过半数表示愿意，不愿意的男性主要对使用避孕药以后，会不会对于生殖功能和其他正常生理活动产生影响存有顾虑，已经有避孕套了，为何还要避孕药[5]；英国曾对134名女性针对“你是否愿意让你的男性性伴侣服用避孕药”进行了调查，结果表明：大约一半的人愿意让他们服用，但是超过一半的人担心他们忘记服药，因为一旦男性忘服药，意外怀孕的后果还是要女性承担[6]。
男性避孕的主流方式可能在今后很长一段时间仍为避孕套和输精管结扎，然而，随着社会和科技的发展，男性避孕药的临床使用应是一个可实现的目标，即以激素类避孕药不良反应的减轻以及新型非激素类避孕药作用靶点的探究为方向，从而使男性在家庭避孕中共同分担生育压力。如果真的有相关产品上市，您会选择吗？题图来源：GeneticLiteracy Project，仅用于学术交流。
撰文|文竞择排版|文竞择

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参考资料：

[1]https://www.acs.org/content/acs/en/pressroom/newsreleases/2022/march/non-hormonal-pill-could-soon-expand-mens-birth-control-options.html

[2]胡堃,张丽,张宝喜,等.临床常用女性避孕节育药具研究进展[J].医药导报,2020,39(11):1506-1510.

[3]严俨,赵冉,徐奕玫,等.男性避孕药研究及其进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2016,35(06):519-523.

[4]Verma S,Yadav A. Rising trends towards the development of oral herbal male contraceptive: an insight review[J]. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2021, 7(1):1-15.

[5]HeinemannK, Saad F, Wiesemes M, et al. Attitudes toward male fertility control: resultsof a multinational survey on four continents. Hum Reprod. 2005 Feb;20(2):549-56.doi: 10.1093/humrep/deh574. Epub 2004 Dec 17. PMID: 15608042.

[6]WalkerS. Attitudes to a male contraceptive pill in a group of contraceptive users inthe UK[J]. Journal of Men's Health, 2011, 8(4): 267-273.

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