解决“男”言之隐！干细胞治疗有望减缓男性生殖系统衰老

摘要：生殖系统对于男性的发育、成熟和衰老相关的许多进程至关重要。既往研究表明，生殖系统衰老会影响男性其他器官，比如心脏和骨骼，这可能会导致整个生物体的整体衰老。根据相关数据显示，男性预期寿命要少于女性，对男性来说，很多老年疾病都与生殖系统有关，保护好男性生殖健康，不仅符合国家优生优育的政策，也有助于护佑男性健康。近年来，我国人口出生率不断减少，这一结果的形成除了与经济压力、家庭观念等因素有关，其一定程度上也与当下居高不下的不孕不育率有关。在这其中，男性不孕所造成的不孕，约占所有不孕病例的40%-50%，因此，关注男性不孕很有必要。而今，有研究人员发现干细胞疗法可以减缓男性生殖系统衰退，此外也能治疗男性不孕症。




福音！干细胞治疗有望减缓男性生殖系统衰老一项发表在Nature Communciation上，题为“Nestin-dependent mitochondria-ER contacts define stem Leydig cell differentiation to attenuate male reproductive ageing”的研究，提出了一种针对睾丸间质干细胞（Stem leyding cells，SLCs）分化治疗与年龄相关的生殖系统疾病的疗法。男性生殖系统衰老与睾酮产生缺陷密切相关，这是由于功能性睾丸间质细胞的丧失，睾丸间质细胞（Leyding cells，LCs）是从SLCs分化而来。LCs合成与分泌的睾酮是雄性动物最重要的雄激素之一，睾酮可刺激雄性生殖器官发育成熟并维持其机能，促进精子的发生及成熟，促进蛋白质的合成，特别是肌肉、骨骼以及生殖器官蛋白质的合成。图1 研究成果（图源：[1]）睾酮是男性的主要合成代谢激素，也是维持正常生殖和性功能的关键因素，但是睾酮水平会随年龄增长而下降，进而导致男性生殖系统衰老。正因如此，有人指出，睾酮缺乏很可能是推动男性整体衰老的驱动力。经过一系列研究，研究人员发现：
■ SLCs随着年龄增长，分化能力不断下降，导致睾丸中LCs数量的减少，进而降低雄性体内睾酮水平的下降（图2）；
■ SLCs在衰老过程中建立较少的线粒体-内质网接触（MERC），这一过程在调节SLCs分化为LCs中特别重要，而衰老可能通过减少线粒体和内质网的接触对SLCs的分化产生影响；
■ SLCs的细胞内稳态受到MERCs的精细调节，而较少的MERC导致线粒体和内质网功能障碍，使这一调节过程受损。

图2 不同年龄组雄性小鼠体内的睾酮水平（图源：[1]）接下来，研究人员试图恢复SLCs内稳态，提升其分化为LCs的能力，进而提升雄性体内睾酮水平的增加。他们发现：经过一系列研究，研究人员发现：
■ 靶向巢蛋白降解可恢复老化SLCs的细胞内稳态和分化能力，褪黑色素在小鼠体内恢复了老化SLCs的巢蛋白水平和MERC，此外，LC标志物的表达和睾酮的产生也有所增加；
■ 褪黑色素通过巢蛋白依赖性途径恢复SLCs的分化能力，经过褪黑色素治疗后，老年雄性小鼠的睾酮水平提高，精子发生得到促进，说明其生殖功能得到显著恢复，显示出对抗各种与年龄相关的雄性疾病的巨大潜力。
结果表明，褪黑色素通过靶向睾丸间质干细胞治疗，有效减缓了老年小鼠的生殖系统衰老。在这项研究中，研究人员确定老化睾丸间质干细胞分化能力降低，从而降低了雄性体内的睾酮水平，进一步导致其生殖系统的衰老。考虑到外源性睾酮替代疗法的潜在风险，研究人员表示，干细胞靶向疗法可能是恢复内源性睾酮治疗生殖系统疾病和改善男性衰老的新途径。




新希望！干细胞疗法或可有效治疗男性不育勃起功能障碍是一种较为常见的男性性功能障碍，是男性不育的重要原因之一，其引起原因众多，包括炎症、创伤、神经病变、血管性疾病、糖尿病、衰老等等。有研究表明，干细胞疗法能恢复男性生殖器官的神经功能，恢复血供，进而改善勃起功能。一项发表在eBioMedicine Part of THE LANCET Discovery Science，题为“Safety and Potential Effect of a Single Intracavernous Injection of Autologous Adipose-Derived Regenerative Cells in Patients with Erectile Dysfunction Following Radical Prostatectomy: An Open-Label Phase I Clinical Trial”的研究发现，患有勃起功能障碍的患者在接受干细胞疗法治疗后，其勃起功能恢复。
图3 研究成果（图源：[2]）该项研究纳入了17名因根治性前列腺切除术而导致勃起功能障碍的男性，所有受试者均在入组前5-18个月进行了根治性前列腺切除术。在该项研究中，这些受试者接受了单次海绵体注射自体脂肪源性再生细胞疗法的治疗，也即将其自身的自体脂肪干细胞移植到受试者的海绵体中。他们在接受治疗后，并未出现严重不良事件。这17名受试者在接受干细胞移植之后的1、3和6个月均进行了IIEF评分，受试者中有8名男性恢复了勃起功能并能完成性交，恢复性交能力的受试者在3个月和6个月后IIEF评分显著提升。同时，对受试者的尿失禁状态进行评估，结果发现其尿失禁状态与IIEF评分没有明显的关系。
图4 接受干细胞移植后，恢复性交能力的受试者在3、6个月后IIEF评分显著提升（图源：[2]）综上研究表明，经过干细胞移植治疗，患有性功能障碍的男性得到有效治疗，表明单次海绵体内注射新鲜分离的自体脂肪源性再生细胞是治疗根治性前列腺切除术后勃起功能障碍的一种可行、安全且耐受性良好的方法。以上研究揭示了干细胞疗法在男性生殖健康方面的巨大潜力，相信随着干细胞技术的不断发展，其在男性生殖系统健康方面将会发挥越来越多的作用。

撰文|木子久

排版|木子久

End

参考资料：

[1]Yao S, Wei X, Deng W, et al. Nestin-dependent mitochondria-ER contacts define stem Leydig cell differentiation to attenuate male reproductive ageing. Nat Commun. 2022 Jul 11;13(1):4020. doi: 10.1038/s41467-022-31755-w. PMID: 35821241; PMCID: PMC9276759.[2]Haahr MK, Jensen CH, Toyserkani NM, et al. Safety and Potential Effect of a Single Intracavernous Injection of Autologous Adipose-Derived Regenerative Cells in Patients with Erectile Dysfunction Following Radical Prostatectomy: An Open-Label Phase I Clinical Trial. EBioMedicine. 2016 Jan 19;5:204-10. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.01.024. PMID: 27077129; PMCID: PMC4816754. 
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