34岁不仅是“职场赛点”，也是“断崖式衰老”的开端，60岁和78岁更是大坎！
34岁、60岁和78岁时身体突然衰老，到底发生了什么？
美国斯坦福大学神经学家Tony Wyss-Coray从20世纪90年代开始研究大脑衰老。2014年，他和同事们有了一项惊人的发现：老年小鼠和年轻小鼠的血液系统连接在一起后，年轻的血液能改善老年小鼠的大脑功能[1]。此类研究让研究人员意识到血液中存在着与年龄有关、可以预测衰老的分子变化，识别这些蛋白质特征有助于理解机体衰老的机制。
图1 年轻血液改善老年小鼠大脑功能实验设计（图源：[1]）
2019年，受此类“联体共生”实验启发，Tony Wyss-Coray团队在Nature medicine发表题为“Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan”的研究，再次对人的“血浆蛋白”与“衰老”之间的关系进行了深入探索[2]。通过对4263名年龄在18-95岁的受试者的2925种血浆蛋白轨迹进行相似分组，筛选出了与年龄增长最为相关的蛋白，分析了它们的整体变化趋势。
01在人的一生中，蛋白质如何变化？
在整个生命历程中，血浆蛋白组成随年龄的增长发生非线性变化。有一些蛋白质在青年到中年过渡阶段断崖式下跌，有一些在老年阶段却指数式增长（图2）。但是，血浆蛋白的数量在34岁、60岁、78岁有3个明显的波峰（图3）。这些蛋白波峰与疾病出现和衰老基因表达相关，最终导致人体出现三波断崖式衰老。
图2 血浆蛋白随生命历程的轨迹变化（图源：[2]）
图3 与衰老相关的血浆蛋白变化数量波峰（图源：[2]）
34岁的突然衰老在“颜值”上体现得最明显：参与结构途径的蛋白质大幅下调，如细胞外基质（ECM）相关的蛋白质大量减少。ECM的代表便是我们熟知的胶原蛋白，ECM的大量减少意味着胶原蛋白的流失，脸部肌肉开始塌陷、皮肤开始松弛，失去了年轻时的饱满、弹性和光泽。
60岁和78岁的崩塌式衰老在“健康”上体现得最明显：60岁时，激素活性、结合功能和血液通路相关蛋白变化最为剧烈。78岁时，血液通路、骨形态发生蛋白信号传导相关变化最为剧烈。60岁和78岁的蛋白波峰主要是与疾病相关的蛋白波动，与阿尔茨海默病（AD）、心血管疾病（CVD）等衰老疾病相关的蛋白明显增多。
图4 34岁、60岁、78岁时血浆蛋白发生的变化（图源：[2]）
答案是肯定的，简而言之：男人耐老，女人耐活。虽然女性的平均寿命比男性长，但蛋白分析再次证明了“红颜易老”：三分之二随年龄变化的蛋白质也随性别而变化（1,379 种蛋白质中的 895 种）；男女衰老速度不同，男性的面部衰老速度相对平稳，比女性更慢，但内在器官的衰老速度比女性更快（图5）。
图5 不同性别人群血浆蛋白发生的变化（图源：[2]）
34岁不仅仅是职场的“赛点”，更是人生的“波峰”。我们对身体的衰老都是后知后觉，甚至不愿接受，却也由此撑起了医美市场。但是，正视身体的断崖式衰老，并理解背后的原因，有助于我们了解自己身上正在发生的生命过程。
断崖式衰老的原因：基因突变的量变引起质变
断崖式衰老与血浆蛋白的关系可追溯到造血干细胞。细胞水平的衰老研究表明，在整个生命周期中，分子损伤的积累是渐进的和终生的，包括端粒磨损、体细胞突变、表观遗传变化和氧化或复制应激。这种分子损伤的逐渐积累如何转化为70岁后死亡率的突然增加仍然没有得到解决。
2022年，英国剑桥大学领衔的研究团队在Nature发表题为“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究，旨在探索人为什么会在“70岁”这个时间点断崖式衰老（图6）[3]。
图6 研究成果（图源：[3]）
此项研究分析了10名年龄分布在0-81岁的受试者的造血干细胞，并对其进行全基因组测序。结果发现：在出生后，造血干细胞平均每年积累约17个点突变，每年端粒长度损失30个碱基对；年轻时，人体的造血干细胞有2万-20万个，数量微少的突变相对无害；人体到达70岁时，造血干细胞突变的量变引发质变，血细胞的来源多样性断崖式下降，从而使再生能力降低、血细胞减少、免疫功能障碍和血癌风险增加，由内而外，综合导致断崖式衰老。
在《论创造与无意识》一书中弗洛伊德说：“每个人都欠大自然一笔账，人人都得还清账：死亡是自然的，不可否认的，无法避免的。”对断崖式衰老来说，冰冻三尺非一日之寒，年轻的人们拥有健康的体魄，如果不加节制的挥霍，又何尝不是在向老年的自己透支生命。生老病死是自然法则，你我能做的唯有珍惜当下。
撰文|文竞择
排版|风立宵
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参考资料：
[1]Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med. 2014 Jun;20(6):659-63. doi: 10.1038/nm.3569. Epub 2014 May 4. PMID: 24793238; PMCID: PMC4224436.
[2]Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850. doi: 10.1038/s41591-019-0673-2. Epub 2019 Dec 5. PMID: 31806903; PMCID: PMC7062043.
[3]Mitchell E, Spencer Chapman M, Williams N, et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature. 2022 Jun;606(7913):343-350. doi: 10.1038/s41586-022-04786-y. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35650442; PMCID: PMC9177428.
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