新冠XBB的新加坡经验：再感染风险高，毒性低，疫苗及抗体药物无效

导语：继抗原和退烧药之后，腹泻药物再次出现抢购现象。这种现象的背后是人们对Omicron变体XBB的未知性恐慌，对二次感染新冠病毒的恐惧。XBB的独特之处在于它是第一个通过重组而非通过单一突变，来增加新冠病毒在人类中适应性的变体，可导致更高的传播率和免疫逃逸。要了解XBB的毒性、二次感染概率、症状和疫苗效力，我们可以看一下已感染的国家经验。



新加坡：XBB再感染风险高，严重程度低，主攻呼吸道 2022年8月13日，XBB在印度被首次发现，目前已经传播到70多个国家，并成为新加坡、马来西亚等国的主要流行株。通过对主要受XBB影响国家的新增病例数和死亡人数统计，不难发现XBB并未造成感染率和死亡率激增。世界卫生组织表示，根据提交给GISAID的序列，XBB的全球患病率为1.3%，与之前的Omicron相比，XBB感染的疾病严重程度并不存在实质性差异。然而，与其他Omicron亚系相比，XBB再感染风险较高。
图1 世界卫生组织跟踪新冠变体（图源：[1]）
图2 受XBB影响的国家每日新增感染人数和死亡人数（图源：[1]）
根据新加坡卫生部消息，新加坡的XBB感染峰在2022年11月达到峰值，在感染高峰期间测序的本地新冠感染毒株均为Omicron：77%为XBB，12%为BA.2及其谱系（包括BA.2.75，不包括XBB），8%为BA.5及其谱系（不包括BQ.1）；在严重程度方面，XBB于2022年10月在新加坡成为超过BA.5的主要亚变体，新冠患者的死亡率或重症监护需求没有观察到增加；在二次感染方面，11月上报的新增病例中，23%的患者为二次感染。2022年9月至11月中旬，新加坡二次感染的死亡率为每10万例4起，低于首次感染的每10万例35起。二次感染的重症率每10万例232起，低于首次感染的每10万例282起；在感染症状方面，主要是呼吸道感染，没有特别提及拉肚子，推荐的日常药品主要是退烧药、感冒药和止疼药。
图3 2020年1月-2023年1月，新加坡新冠变体病例数据（图源：新加坡卫生部）




XBB系列：迄今为止，抵抗力最强的新冠病毒变体 日本最新发表在bioRxiv的一项研究显示，正在全球迅速传播的XBB是两种毒株融合的产物：BA.2谱系的BJ.1和BM.1.1.1（BA.2.75的后代）。XBB是第一个通过不同变异病毒重组，而不是通过单一突变来增加新冠病毒在人类中适应性的变体。值得注意的是，重组断点位于刺突的受体结合域，重组刺突的每个区域都赋予XBB刺突免疫逃避和增强的融合性，这可能导致更高的传播率和免疫逃逸。体外实验表明，XBB是迄今为止对BA.2/5突破感染血清抗性最强的变异，且比BA.2.75更具融合性。但是，XBB对仓鼠的内在致病性与BA.2.75相当，甚至低于BA.2.75。
图4 XBB系统进化分析（图源：[2]）01XBB的超强免疫逃逸能力源于何处？
2021年底出现的Omicron亚变体经历了趋同进化，大部分变化发生在刺突蛋白上。这种蛋白质位于冠状病毒之外，使其能够穿透宿主细胞并引起感染。刺突蛋白的一些取代增加了其与ACE2或血管紧张素转化酶2受体结合的能力，帮助它逃避免疫接种或以前感染产生的抗体。传播效率更高的Omicron亚变体是从一个谱系中的单一突变中获得这些取代，例如，新出现的亚变体BQ.1.1是BA.5的后代，但是XBB却与众不同。2022年夏季，XBB在印度附近重组而成，这种重组在以往的冠状病毒变异体中是看不到的[2]。02疫苗能防住XBB吗？
The lancet发表的研究表明：与BA.5和BA.2相比，BQ.1.1和XBB在刺突蛋白的受体结合域中进行了额外的替换，这些被替换的位点是新冠疫苗抗体、以往感染抗体和治疗性单克隆抗体的主要靶标。因此，BQ.1.1和XBB有效地逃避了当前由mRNA疫苗或自然感染诱导的体液免疫。BQ.1.1和XBB临床分离株比早期Omicron变体（包括BA.5和BA.2）具有更高的免疫逃避能力[3]。03XBB二次感染的能力有多强？
Cell发表的研究显示：来自疫苗接种者和感染者的血清对BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1的中和作用明显受损，包括WA1/BA.5双价mRNA疫苗加强针，均未产生针对4种Omicron XBB和BQ亚变体中任何一种的保护作用；针对BQ和XBB亚变体的滴度分别降低了13-81倍和66-155倍，远远超出迄今为止观察到的水平；能够中和原始Omicron变体的单克隆抗体对这些新的亚变体基本上没有活性[4]。
图5 新冠变体BQ和XBB对抗体的超强逃避（图源：[4]）
04XBB的超强免疫逃逸能力，现行的药物还有效吗？
NEJM发表的研究评估了针对Omicron BQ.1.1和XBB的治疗性单克隆抗体的疗效。结果发现在临床环境中，imdevimab-casirivimab、tixagevimab-cilgavimab、sotrovimab和bebtelovimab可能对BQ.1.1或XBB均无效。但是在体外，remdesivir、molnupiravir和nirmatrelvir对BQ.1.1和XBB均有效[5]。

图6治疗性单克隆抗体和抗病毒药物对Omicron亚变体的效力（图源：[5]）

已有前车之鉴，理性面对进入中国的XBB 目前，我国传播的新冠病毒主要为南方地区的BA.5.2变异株和在北方地区的BF.7变异株。但是，上海入境人员中已检出BQ.1和XBB变异毒株。根据美国疾病控制和预防中心2022年12月31日公布的数据，在上海检测到的25份XBB变异样本中，有3份被确定为XBB.1.5亚变异，该亚变异在美国已占主导地位，约占美国新冠肺炎确诊病例的41%。
图7 美国新冠病毒感染毒株构成比（图源：[6]）
世卫组织新冠技术负责人Maria Van Kerkhove博士在本周三的新闻发布会上说：“我们对XBB系列的超强传播感染能力感到担忧，这种病毒传播得越多，它改变的机会就越多。XBB.1.5是迄今为止最具传播性的新冠病毒变种，但没有迹象表明它比以前的主要变种更致命，与其祖先Omicron毒株一样温和，美国东北部的感染地区尚未记录住院人数的上升。与其祖先毒株相比，XBB.1.5病毒的刺突蛋白发生了14种新突变，增强了它的抗体抗性。这意味着接种过疫苗或以前感染过的人更容易感染。但是，抗体只是针对新冠病毒整体免疫反应的一部分，T细胞等其他抗病毒物质也起着至关重要的作用。”
香港大学病毒学家金东燕表示：“XBB.1.5并没有导致美国感染、住院或死亡人数显著增加。XBB.1.5带来的激增（如果有的话）远小于2022年初发生的激增。不必过多担心其毒力或二次感染的后果。”
被Nature评为“2022年帮助塑造科学10大人物”之一的北大曹云龙教授表示:“中国大多数人已经接种了祖先株疫苗，其诱导的体液免疫对XBB这种Omicron突变株几乎无效。感染BA.5.2或BF.7康复后，人体产生的抗体对XBB等最新变异毒株的中和能力较低。可以预见，在中国BA.5.2和BF.7感染高峰消退后，可能会出现由BQ.1.1、XBB或其他免疫逃逸能力更强的毒株驱动的感染高峰。”
针对XBB是否会导致肠道疾病，北京佑安医院呼吸与感染科李侗曾医生表示：“作为新冠病毒结合细胞的主要受体，ACE2除了在肺部表达外，在肠道的含量也较高。新冠病毒各个变异株都会感染肠道粘膜细胞，但是由于个体差异会决定是否会出现肠道临床症状。对于最近受到关注的XBB及其进化分支，并没有证据表明比其他毒株更容易导致严重腹泻或其他胃肠道临床表现。”撰文|文竞择

排版|乔维钧

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参考资料：

[1]Ngiam, Jinghao Nicholas MBBS; Al-Mubaarak, Abdurrahmaan BSc; Maurer-Stroh, Sebastian PhD, et al. Does the COVID-19 XBB Omicron subvariant signal the beginning of the end of the pandemic? Singapore Medical Journal，December 01, 2022. DOI: 10.4103/singaporemedj.SMJ-2022-180.

[2]Tomokazu Tamura , Jumpei Ito , Keiya Uriu , et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 XBB variant derived from recombination of two Omicron subvariants. bioRxiv 2022.12.27.521986; doi: https://doi.org/10.1101/2022.12.27.521986

[3]Uraki R, Ito M, Furusawa Y, et al. Humoral immune evasion of the omicron subvariants BQ.1.1 and XBB. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):30-32. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00816-7. Epub 2022 Dec 7. PMID: 36495917; PMCID: PMC9729000.

[4]Wang Q, Iketani S, Li Z, et al. Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell. 2022 Dec 14:S0092-8674(22)01531-8. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.018. Epub ahead of print. PMID: 36580913; PMCID: PMC9747694.

[5]Imai M, Ito M, Kiso M, et al. Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB. N Engl J Med. 2022 Dec 7:NEJMc2214302. doi: 10.1056/NEJMc2214302. Epub ahead of print. PMID: 36476720; PMCID: PMC9749618.

[6]https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions

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