精准保胎系列之八——抗磷脂综合征诊断与治疗（2020版）（五）特殊类型抗磷脂综合征

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作者：陈建明

编辑：吴   迪

审核：苗润祥 陈建明

2016年我国复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）诊治专家共识将复发性流产定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。

2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）又称反复自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。

反复流产发病原因众多，既可能是单一因素、也可能是混杂的多因素。反复流产病因主要包括遗传因素（夫妻染色体异常2%-5%）、生殖道解剖结构异常（7%）、内分泌紊乱（8%-12%）、生殖道感染（4%）、免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他还有男性因素、环境因素、精神因素、药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因反复流产（unexplained recur-rent spontaneouse abortion，URSA）。不明原因反复流产中约80%与免疫学因素相关。
反复流产的诊断为排除性诊断，病因检查和治疗费用较高。中国地域辽阔，经济发展不平衡，对反复流产患者病因检查和保胎用药应遵循因地制宜、量力而行、规范检查和适度治疗的原则。根据不良孕产史、流产次数、经济条件、检查技术、酌情选择检查项目，尽可能做到病因清楚，诊断准确。孕后根据既往流产病史、流产病因，孕后阴道超声、绒毛膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、免疫和凝血等检查，横向及纵向综合分析，准确判断胚胎发育情况，恰当选择保胎药物，力争做到精准检查、精准诊断、精准用药、精准保胎。
为了推广普及反复流产与精准保胎事业、规范反复流产病因检查、诊断和治疗，我将反复流产与精准保胎理论知识按临床需要撰写为系列篇章，供同行参考使用。

本期内容：抗磷脂综合征诊断与治疗之五：特殊类型抗磷脂综合征

特殊类型抗磷脂综合征抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是由体内多种抗磷脂成分与磷脂结合蛋白抗体介导的以反复动静脉血栓和/或病理妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）为主要特征的获得性易栓疾病。
APS主要有两大表现：反复动静脉血栓形成、妊娠早期流产和中晚期死胎，伴有抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）持续高效价阳性，上述症状可以单独或多个共同存在。其他表现还包括血小板减少、溶血性贫血、网状青斑、心瓣膜赘生物及舞蹈症等。产科抗磷脂综合征（obstetrical APS，OAPS）与经典的血栓性APS在实验室检查及免疫病理学方面均存在差异，血栓性APS可以不发生产科并发症，产科APS也常无血栓表现，仅有2.5%-5%的APS患者同时出现血栓和病理妊娠。但OAPS患者分娩后发生血栓的风险高于普通人群，因此应重视随访，警惕发生血栓事件。应用经典APS的诊断标准，会导致部分OAPS患者漏诊，无法获得有效治疗。
根据2006年修订的Sapporo标准，经典的APS需同时符合一项临床标准和一项实验室标准才可确诊。但临床上部分患者不完全符合APS标准诊断，或APS在积极抗凝治疗后仍然发生血栓和/或不良妊娠结局；根据以上情况，将特殊类型APS又分为产科APS、非标准产科APS、难治性产科APS和灾难性APS。
一、产科抗磷脂综合征第14届国际抗磷脂抗体大会上提出了OAPS，临床标准包括早期反复流产（＜10周妊娠）、胎儿死亡（＞10周妊娠）、子痫前期和胎盘机能不全、不孕症和与APS产科不良结局相关的补体介导的炎症反应；实验室标准同APS诊断标准。
OAPS 诊断的临床标准相对常见且非特异性，最终诊断取决于APL阳性。诊断OAPS至少需要一个临床标准和APL阳性，其中实验室诊断标准要求患者具有中等至高滴度的抗心磷脂抗体（ACL）IgG或I gM抗体、抗β2-糖蛋白1-抗体（β2-GP1-Ab）IgG或IgM 或狼疮抗凝物（LA）。需要持续至少间隔12周的两次或更多次阳性的结果。抗体高滴度和多抗体阳性的诊断准确性更高。





二、非标准产科抗磷脂综合征符合2006年APS国际诊断标准中的不良妊娠加间隔12周2次APL阳性，在排除了血栓后，即可诊断为OAPS。

妊娠妇女通常无法在治疗前等待12周确诊，在权衡风险和潜在益处后，对存在OAPS临床表现者，如果发现APL阳性，可诊断非标准OAPS。

对妊娠发病妇女的临床观察和队列研究表明，非标准OAPS如未处理可能导致不良妊娠结局。
Arachchillage等在2015年提出了非标准OAPS概念。一项包括115例OAPS病例的研究中，其随访期间，12例（10.4%）发生血栓，其中9例为动脉血栓（血栓部位均为脑部）；静脉血栓有3例（肺栓塞、卵巢静脉血栓和大腿近端深静脉血栓各1例），提示需要重视OAPS的诊断和处理。在对OAPS应用肝素和阿司匹林治疗后，患者（尤其是既往有血栓病史者）的相关并发症发生率仍然很高。3种抗体阳性患者中，治疗后获得活产儿的机会大致30%。除经典的血栓性胎盘因素外，其他因素包括炎症和补体激活也在并发症发生中起重要作用。
Dee- pa提出了非标准化的OAPS诊断分类标准，见表，该标准仍需更多的临床试验来验证。三、难治性产科抗磷脂综合征1、典型的OAPS；2、既往妊娠发生APL相关的产科不良结局，在接受阿司匹林（LDA）和低分子肝素（LMWH）联合治疗后，仍然发生妊娠丢失（早期流产、死胎）、先兆子痫或HELLP综合征及孕34周前的早产；3、在妊娠失败后再次妊娠。




四、灾难性抗磷脂综合征灾难性抗磷脂综合征（catastrophic APS，CAPS）是APS的一种少见的特殊的类型，未包括在APS国际诊断标准中。表现为短期内（1周内）同时出现进行性多部位（3个或3个以上）血栓形成，累及脑、肾、肝脏、心脏等重要脏器，出现多器官功能衰竭甚至死亡，临床过程十分凶险。灾难性APS临床符合以下4条标准：1、有≥3个器官、系统或组织受累的证据；2、多器官受累表现同时发生，或1周内接连发生；3、至少有1个组织或器官的小血管栓塞，并经病理证实；4、间隔12周至少2次实验室检查证实有APL存在。满足上述全部4条标准，诊断为CAPS。
满足以下任何1条，诊断为CAPS：1、满足标准2、3、4，但仅累及2个器官、系统或组织；2、满足标准1、2、3，因患者死亡而未能间隔12周检测APL；3、满足1、2、4条标准；4、满足上述1、3、4条标准，且予以抗凝治疗，但第三个器官受累仍在7-30天内发生。

2020年3月30日

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下一节：

抗磷脂综合征诊断与治疗之七

——抗磷脂综合征相关问题专家解读

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