15小时虚拟筛选10亿分子，《Nature》+HMS验证云端新药研发未来

一种新药从开发到获得批准平均成本为20亿-30亿美元，至少耗时10年。

这句话，药物研发领域的人大概都听累了。

为什么这么难？

1. 湿实验昂贵而费时；

2. 初始化合物命中率低；

3. 临床前阶段的高损耗率。

今年3月，哈佛大学医学院（HMS）的研究人员在《Nature》杂志发表了论文《An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens》，描述了一个叫做VirtualFlow的开源药物发现平台，能通过云端整合海量的CPU对超大规模化合物库进行基于结构的虚拟筛选，提高药物发现效率。

论文作者Christoph Gorgulla称，在一个CPU上筛选10亿种化合物，每个配体的平均对接时间为15秒，全部筛完大概需要475年，而HMS利用VirtualFlow的平台，调用160000个CPU对接10亿个分子仅耗时约15小时，10000个CPU则需要两周。

听起来非常吸引人。

抱着给某CRO公司虚拟筛选的7.8亿个分子，我们心里有点高兴。

当时，我们调用了云上几万个core来筛选，计算时长也仅花费了3-13个小时（每个Core上所需时间不一样）。

限于算力，或者高效灵活地调用大规模计算集群的能力，当前的虚拟筛选通常仅采样百万到千万个分子，而事实上目前可用于药物发现的有机分子已经超过10的60次方。

注：湿实验室（Wet Lab）主要靠的是做实验，干实验室（Dry Lab）主要是计算机模拟和计算。

HMS的论文主要论证了两点：

1、虚拟筛选的规模越大，筛选的化合物越多，真阳性率越高；

2、线性扩展能力+云平台=无限可能。

超大规模筛选可提高真阳性率

论文推导了真阳性率与所筛选化合物数量的的函数关系的概率模型，证明：化合物的最高打分随着规模增加而提高。

作者分别从10万、100万、1000万、1亿、10亿个化合物中进行了5次筛选，挑选了得分最高的前50个化合物进行对比，从图中可以很清楚地看到筛选的规模越大，得分越高（位置越靠上）。

分子化合物的质量会随着虚拟筛选规模的扩大而提升

图片来源：《Nature》

虚拟筛选规模可以通过两种不同的方式提高初始命中的质量：

1. 通过识别具有更紧密结合亲和力的化合物，从而降低剂量，减少脱靶效应；

2. 通过发现具有更好的药代动力学和/或更少固有细胞毒性的化合物。

为了验证大规模筛选的准确性，研究人员选择了肿瘤研究领域热门的KEAP1蛋白作为虚拟筛选靶点，对含有13亿配体的数据库进行了虚拟筛选。通过两个阶段的筛选，HMS选出了约1万个打分优秀的分子。

随后，研究人员从成药性、配体效率、化学多样性以及获取难度等方面在这约1万个候选分子中挑选了590个苗头化合物进行活性验证，最终给出了两个活性达到毫微摩尔级的代表性化合物iKEAP 1和iKEAP 2的多种实验结果，验证了VirtualFlow在对接10亿以上分子量时的高效性。

线性扩展+云平台=无限可能

可线性扩展的意思是说，处理器数量增加一倍，筛选能力也会增加一倍。

为了论证这一点，HMS在本地和云端均进行了测试：

本地计算集群LC1由18,000个CPU（分别为Intel Xeon和AMD Opteron处理器的不同型号）异构组成；本地集群LC2上则有30,000个英特尔Xeon8268处理器。

云端则选择了GCP和AWS，最多调用了160,000万个CPU（作者并未阐述在云端使用的CPU型号）。实验表明VirtualFlow在多种情况下均体现了良好的线性可扩展性，具体可看下图（图中并未描述平台在AWS上的表现）。

VirtualFlow在不同情况下呈现出的线性可扩展性

图片来源：《Nature》

而这种近乎无限的线性扩展性意味着什么？

即便在今后的实际应用中并行数百万个内核，VirtualFlow的性能效率也不会受到其他因素的拖累。如果你拥有一个300核的计算机集群，你可以在六周内筛选1亿个化合物，而如果你有1,000核，那么两个星期内就可以完成筛选。

这个开源的VirtualFlow平台到底是个啥？

这个项目由哈佛大学医学院牵头，整体仍处于较新的阶段。VirtualFlow平台旨在利用超级计算能力并行筛选潜在的有机化合物结构，以寻找有希望的新药物分子。

VirtualFlow在虚拟筛选中的作用过程

图片来源：《Nature》

VirtualFlow平台主要分为VFLP（配体制备）和VFVS（虚拟筛选）两个模块，VFLP负责分析目标的化学空间构型（图中上半部分的蓝色箭头），再由VFVS根据事先预设好的靶点经过一次或多次虚拟筛选之后，最终获得先导化合物。

目前已知的平台特性包括：

1. 用Bash编写，完全开源、免费；

2. 目前支持的应用包括：AutoDock Vina、QuickVina 2、Smina、AutoDockFR、QuickVina-W、VinaXB和Vina-Carb；

3. 暂时不支持GPU；

4. 支持AWS、GCP、Azure在内的主流云计算平台。

这很棒。

但开源平台，不是你想拥抱就能拥抱。

VirtualFlow拥有较高的使用门槛，你可能需要懂点代码，懂点调度器，再懂点集群，还要熟悉各个云平台等等。

VirtualFlow使用界面

图片来源：https://virtual-flow.org/

药物研发向来是皇冠上的明珠，HMS这篇论文验证了应用云平台的确能带来新药研发效率的提升，时间和金钱成本上的大量缩减。

中国人自己的创新药+云，我们可以期待一下。

（点击“阅读原文”可查看原论文）

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