Nat Rev Drug Discov｜小分子药物发现中的AI：即将到来的浪潮？

2022年2月7日，Nat Rev Drug Discov发表了波士顿咨询公司Christoph Meier等人的文章。文章从多个角度回顾和分析了AI技术对小分子药物发现的影响。

以下是全文内容。

前言

人工智能具有改变药物发现的潜力。在过去几年里，通过技术进步，人工智能赋能的药物发现有了很大的发展，例如使用神经网络来设计分子，应用知识图谱来理解靶点生物学。

一些AI制药公司已经将分子推进到临床试验中，在某些情况下，他们报告说AI大大加快了时间表并降低了成本，引起了研发界的高度期待。此外，许多成熟的制药公司已经与人工智能公司建立了探索技术的伙伴关系。尽管取得了这些进展，但人工智能在药物发现方面仍处于早期阶段，关于它的影响和未来潜力有许多开放性的问题。

我们看到人工智能在药物发现中创造价值的几个层面，包括更高的生产力（更快的速度和/或更低的成本），更广泛的分子多样性和提高临床成功的机会。在此，我们利用公开的数据对人工智能在这些方面的影响进行了分析。我们主要关注小分子药物的发现，对于这些药物，人工智能的方法相对来说更加成熟。

对小分子药物发现的影响

管线的增加

我们重点分析了24家"天生就是人工智能(AI-native)"的AI制药公司，对于这些公司来说，人工智能是其发现战略的核心。

本文调研范围内的24家AI制药公司

各自的技术特点、临床前分子和进入临床的候选药物见附表。

我们利用公共数据库对其中的20个公司在2010年至2021年间的管线进行复盘。在这段时间里，AI制药公司的管线增长迅速，平均年增长率约为36%。这主要是由处于发现和临床前阶段的分子和项目驱动的（图1a），反映了这些公司的早期性质。 

今天，这20家AI制药公司的综合管线包含了约160个已披露的发现项目和临床前分子，以及约15个处于临床开发阶段的分子（如图1a所示）。相比之下，Top 20的制药公司的内部原创管线合计包含约330个公开的发现项目和临床前分子，以及约430个处于I期临床的分子（使用相同的公共数据来源，不包括合作的分子或项目，如图1b所示）。

因此，人工智能药物发现公司似乎拥有相当于"大药厂"内部发现和临床前管线的50%。

图 1 | 年度研发计划和分子数量随时间的变化，显示了人工智能药物发现的增长。a | 人工智能药物发现公司。b | Top 20的制药公司 

即使我们假设制药公司少报了发现项目和临床前分子，而人工智能公司多报了发现项目和临床前分子，这似乎也是一幅令人印象深刻的画面。然而，有多少由人工智能赋能的临床前项目达到了临床试验阶段，以及人工智能产生的分子在临床试验中的成功程度，还有待观察。

人工智能药物发现公司的管线构成

我们进一步分析了全部24家人工智能药物发现公司现有管线的治疗领域和靶点类别。只有大约四分之一的人工智能研发项目和分子有详细的靶点信息，但对这部分数据集的分析表明，人工智能药物发现公司通常专注于成熟的靶点类别（图2a）。例如，在这些公司披露的所有靶点中，超过60%是激酶等酶类，而G蛋白偶联受体等其他广为人知的药物靶点类别也占很大比例。

图2 | 人工智能药物发现公司专注于成熟的靶点类别和治疗领域。该图是人工智能药物发现公司报告的分子的靶点类别（a）和治疗领域（b）以及Top20 制药公司内部的相应情况。

将成熟靶点作为测试对象可能是由多种因素驱动的，包括希望通过专注于经生物学验证的靶点来降低内部管线的风险，证明其技术平台的可行性，并解决众所周知的挑战，如对具有丰富数据（通常包括结构信息）的特征明确的靶点的选择性问题。相比之下，Top 20的制药公司的管线往往兼顾新兴的和成熟的靶点类别（图2a）。

尽管有这些趋势，但也有一些人工智能产生的first-in-class的化合物的报道，包括protein tyrosine phosphatase SHP2, DNA helicase WRN 和 paracaspase MALT1，这是第一批人工智能产生的已经启动首次人体研究或能够申请IND的化合物。

就治疗领域而言，大多数已披露的人工智能的发现计划和分子都在肿瘤学和中枢神经系统领域，这可能是由于这些领域未满足的医疗需求很高，而且有许多特征明确的靶点（图2b）。

人工智能产生的分子的化学结构和特性

目前关于人工智能产生的分子的化学结构的公开数据是有限的。因此，系统的统计分析目前是不可行的。然而，对有一些公开数据的案例的分析可能提供了一些参考。

其中一个例子是TYK2抑制剂。TYK2是Janus激酶（JAK）家族的成员，该家族有多种现有的抑制剂，包括10种已上市产品。这些分子的一个共同问题是它们对单一JAK异构体的选择性有限，这影响了它们的安全性。由人工智能支持的发现工作最近发现了一种具有新颖的异生作用模式的分子，其对 TYK2 的选择性似乎比 JAK 家族的其他成员至少高 20 倍，因此可能具有更有利的安全性。

有趣的是，当比较AI产生的、对TYK2有选择性的抑制剂与经典的、选择性较低的JAK抑制剂的化学空间结构时，我们没有观察到明显的差异（补充图 1a）。不过，人工智能产生的TYK2选择性抑制剂似乎扩展到化学空间中代表性不足的领域。

补充图 1 | AI 产生的分子的化学空间分析。a | 针对 TYK2 的不同分子的化学空间比较。b | 针对 5-HT1A 和 5-HT2A 的不同分子的化学空间比较。c | 针对 5-HT1A 的不同分子的化学空间比较。UMAP 是一种非线性降维技术，可以在低维中显示化学空间，从而显示分子之间的差异。

一些针对5-羟色胺受体的分子的数据也已披露。在这里，人工智能驱动的发现产生了与经典发现分子相媲美的化学分子。两个人工智能产生的针对5-羟色胺受体的小分子(一个5-HT1A激动剂和一个双特异性5-HT1A激动剂和5-HT2A拮抗剂)最近已经进入临床。根据专利中发表的结构进行的化学空间分析表明，这些分子与以前发表的药物的化学空间相似（补充图1b,c）。这样的结果可能是生成和训练它们的数据的反映。

综合来看，这些例子表明，人工智能驱动的策略可以发现与经典发现工作相当的分子，并有可能探索相邻的化学空间。

人工智能产生的分子的发现时间表

人工智能药物发现的最大希望之一是加速发现时间表，例如，快速的靶点识别和验证，或更少、更快的分子设计和周期优化。

虽然使用公开的数据来衡量发现的时间非常困难，但我们能够重建选定制药行业与人工智能合作关系和发现方案的大致时间。根据专利、出版物和公开声明的时间，我们发现多个人工智能项目在不到四年的时间里完成了整个发现和临床前的旅程。这样的初始数据与行业内五到六年的历史时间线相比是很好的。

补充图 2 | 选定的人工智能赋能的药物发现项目的时间线

考虑到人工智能在发现方面仍处于初级阶段，并且随着人工智能公司的成熟，可能会进一步加速，这似乎特别令人印象深刻。

结论和展望

药物发现是一个多维度、多步骤的搜索和优化问题。人工智能（以其强大的新工具解决复杂问题）有可能在大幅改善这一过程中发挥重要作用。我们的分析表明，有早期迹象显示，一个快速逼近的、由人工智能驱动的浪潮有可能从根本上改变药物发现。

然而，我们观察到的人工智能的影响在不同的方面有所不同。我们发现了早期发现效率和生产力提高的迹象。人工智能公司，其中大多数是在十年前开始的，已经达到了Top20制药公司临床前项目的相当一部分。我们也已经看到了针对主要靶点的新型化合物的例子，以及针对新的生物机制的分子多样性的潜在早期案例。最后，我们发现了潜在的加速发现时间表的初步证据。

对于其他方面，现在得出结论还为时过早。尽管我们认为在整个研发过程中系统地扩展人工智能可以提供重大的成本改进，然而对成本的影响目前还很难评估。最重要的是，这一人工智能发现浪潮是否会继续下去，并转化为临床成功和为患者提供更好的药物，还有待观察。

如果是这样，人工智能药物发现可能会改变药物研发的游戏规则，特别是小分子药物的发现，有可能使其"赶上"其他通常具有更快的发现时间表的方式，如单克隆抗体。这将影响研究和发现机构应当如何组织和管理人工智能，来释放人工智能的全部潜力。

附表：AI药物发现公司的AI应用和内部开发的分子

参考资料

doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00025-1

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