CAS博客|首批进入临床试验的AI设计的候选药物:结构新颖性评估
2021年11月3日,美国化学学会(ACS)旗下的全球化学信息权威机构--美国化学文摘社(CAS)发表博客文章,结合IPO招股说明书和专利信息,对Exscientia报告的3个AI设计的进入临床试验的候选药物的结构新颖性进行了分析。
以下是全文内容。
前言
人工智能驱动的药物发现继续获得发展势头,并取得了关键的里程碑。Exscientia公司在2020年初报告了第一个进入临床试验的AI设计的候选药物。此后,Exscientia的两个候选药物也紧随其后,其他管线也在迅速向这个里程碑迈进。其他几家公司(包括Insilico Medicine和Schrodinger在内),正在对潜在的候选药物进行临床前的、可用于临床试验的研究。
由于结构新颖的分子更有可能成为有希望的新疗法的来源,因此必须考虑如何衡量AI设计的分子的新颖性。CAS最近发表了一套基于新分子实体(New Molecular Entities, NMEs)结构新颖性的药物创新指标,可以更好地评估新药的创新性。
CAS发表的评估新药创新性的文章
我们使用这一新的早期药物创新指标,来评估首批进入人体临床试验的3个AI设计的候选药物的结构新颖性。这3种分子(DSP-1181,EXS21546和DSP-0038)都是利用Exscientia的AI平台发现,都处于I期临床试验中。尽管确切的结构没有披露,但最近的专利文件和Exscientia的IPO招股说明书中包含的细节,有助于我们将分析的重点放在感兴趣的特定分子上。
前3个AI设计的候选药物有多大的突破性?以下是我们的分析发现。
DSP-1181
2020年1月,Exscientia宣布在日本启动了DSP-1181的I期临床研究。DSP-1181是一种全血清素5-HT1a受体激动剂,是Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma合作的一部分。它目前正被研究作为治疗强迫症(OCD)的药物。
在US10800755(DSP-1181系列专利中的两个授权专利之一)中,只有3个分子被特别要求(claim)。我们的结构分析显示,所有要求的分子(图1的Examples 1、8和11)都与氟哌啶醇(haloperidol)有相同的形状(shape)。
氟哌啶醇是一种经常使用的第一代(典型)抗精神病药物,在1967年获FDA批准(见下图)。尽管没有被FDA批准用于治疗强迫症,但氟哌啶醇已经被作为增强强迫症患者的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)使用,并取得了一些成功。
图1:US10800755中要求的分子的结构分析
该专利还包含38个已披露生物活性数据的分子,根据Exscientia的招股说明书,这些分子占DSP-1181发现期间合成和测试的350个分子的11%。这些示例分子的形状缺乏结构多样性,因为58%的示例分子与氟哌啶醇有相同的形状。另外21%的示例分子集中在其他28种FDA批准的药物所共有的形状上,包括拉莫三嗪(lamotrigine,一种抗癫痫药物和情绪稳定剂,偶尔被用于强迫症治疗)。其余8个示例分子分布在其他3个形状上。
EXS21546
2020年12月,Exscientia最先进的内部领先候选药物EXS21546开始在英国进行1期临床试验,作为一种免疫肿瘤学疗法,用于治疗几种类型的肿瘤。EXS21546是一种腺苷A2a受体拮抗剂,是Exscientia和Evotec合作的一部分。
其专利(WO2019233994)包含46个已披露生物活性数据的示例分子,根据Exscientia的招股说明书,这占发现EXS21546期间合成和测试的163个分子的28%。这些分子反映了3种结构相似的形状,因为它们中只有少数几个环的大小相差一个或两个原子(见下图)。
图2:WO2019233994中结构的分子形状分析
这些形状与目前FDA批准的任何药物的形状都不同,但我们的分析显示,它们与其他报道的A2a拮抗剂有相同的形状,包括杨森公司确定的几个,这在WO2010045006、WO2010045013和WO2010045017(所有专利在2000年代末申请)中有披露。
DSP-0038
2021年5月,Exscientia宣布在美国启动了DSP-0038的I期临床试验。DSP-0038是一种双靶向5-HT1a受体激动剂和5-HT2a受体拮抗剂,是Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma合作的一部分。它目前正被研究作为治疗阿尔茨海默病精神病的药物。
US10745401(目前是DSP-0038系列专利中唯一被授权的专利)中只具体要求了3个分子。所要求的分子(Examples 109、135和171)的形状在结构上是相似的,因为它们中只有少数几个环的大小相差一个或两个原子(见下图)。
图3:US10745401中结构的分子形状分析
我们的分析发现,其中2个要求的分子(Examples 135和171)与先前FDA批准的用于治疗各种精神疾病的非典型抗精神病药物形状相同。
其余的分子与目前FDA批准的任何药物的结构都不同,但它在结构上,与Yoshitomi Pharma和Suntory公司确定的并在US5141930和US6258805(这两个专利在20世纪90年代申请)中公开的几种5-羟色胺受体激动剂/拮抗剂的形状类似。它们的连接部分的长度与Example 109的形状只有几个原子的差别。
该专利还包含194个具有公开生物活性数据的示例分子,根据Exscientia的招股说明书,这些分子占DSP-0038发现期间合成和测试的500个分子的近40%。这些分子的形状缺乏结构多样性,因为78%的分子与上图中强调的FDA批准的药物有相同的形状,93%的分子集中在3个要求分子的形状上。其余14个分子分布在其他8个形状上。
最后的想法
这些AI设计的候选药物的结构创新能力可能不会让大家特别激动,但这并不削弱AI对药物发现的潜在影响。与其用一个完美的标准来要求AI,不如用与药物化学家设计的分子相同的标准来判断AI设计的分子的新颖性。在这种情况下,药物化学家更有可能使用基于现有科学文献的传统方法,将这些分子确定为潜在的候选药物。
正如未来学家Roy Amara的名言:"我们倾向于高估一项技术在短期内的效果,而低估其在长期内的效果"。AI驱动的药物发现等新技术最初会被过度炒作,但只要有时间,就可能大大改变世界。
参考资料
https://www.cas.org/resources/blog/ai-drug-candidates
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