Drug Discov Today｜药物研发风险地图

2021年7月3日，德国洛特林根大学的Alexander与诺华生物医药研究所的Markus等人在Drug Discovery Today在线发表文章，对整个药物发现和开发过程中的关键风险进行了系统分析、识别、评估和分类。

以下是文章的内容。

摘要

对于制药行业来说，为患者提供新的治疗方法，同时保持增长，需要有效地利用研发资源和技术，来开发高价值的新分子实体 (NMEs, new molecular entities) 。然而，全球制药行业的研发竞争日益激烈，仿制药和生物类似药的影响越来越大，监管要求越来越严格，加之医保成本的限制，都对领先的制药公司目前的商业模式提出了挑战。大数据分析和人工智能 (AI) 方法已经冲击了各个行业，并对制药行业产生了越来越大的影响，有望改善和加速药物的研发过程。在此，我们使用新的风险地图，对整个药物发现和开发价值链中的关键风险进行系统分析、识别、评估和分类，为药物研发提供全面的风险-回报分析。

前言

研发支出的不断增长，导致以研究为基础的制药公司的风险不断增加。因此，风险管理已成为制药公司高管面临的一项前所未有的课题。制药公司通过承担风险而发展壮大，但在投资组合出现挫折时却面临重大挑战：例如，Vertex公司在其针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症的药物的II期临床试验出现安全问题后，股价下跌20%；礼来公司在宣布donanemab的临床试验的混合结果后，股价下跌了10%。  

药物研发项目存在巨大的风险，药物开发失败的概率高于成功的概率。如果及早发现并进行适当的评估，可以管理和减轻相关风险。药物研发风险可大致分为技术、监管、市场和商业风险。风险发生的可能性和潜在的影响取决于研发的阶段以及现有的风险评估和缓解计划。虽然一些个别的风险 (如药物的安全性风险或临床试验招募的挑战) 已经被定义并纳入到当前的药物研发项目运作中，但显然需要一个全面的、结构化的、多维度的风险识别和评估框架。在此，我们提供了一个基于证据/文献的、多学科的、端到端的风险识别和评估地图，整合了药物研发中的关键风险。我们基于风险地图的方法提供了一个潜在的工具箱来识别和评估最相关的风险，为药物研发机构进行系统的风险-回报分析铺平道路。  

药物研发的风险

基于我们在生物医药研发方面数十年的深入经验，我们利用PubMed对科学、同行评议的出版物进行了系统分析，从药物发现、临床前开发、临床I至III期、上市后、创新管理和知识产权 (IP) 管理等方面描述了研发相关风险。

使用术语检索之后，我们对获得的结果进行了人工筛选，对文章标题和摘要进行了评估和分类，对相关的文章进行了更详细的综合分析。     

管理研发风险的目的是为了避免或减小风险发生的可能性，以更好地实现研发目标，并相应地提高研发效率。通过应用这种方法，我们确定了药物研发的123个关键风险，归入以下5个研发价值链环节和27个相应的流程中。

药物研发的关键风险分布1临床前研究1.1.药物发现1.2.临床前开发1.3.剂型2临床开发2.1.开发计划2.2.早期临床试验2.3.晚期临床试验2.4.临床试验操作2.5.新适应症2.6.试验开展规模2.7.伦理学2.8.监管审批3上市后3.1.不良反应事件3.2.药物警戒3.3.监测3.4.医学事务3.5.产品责任3.6.说明书变更4创新管理4.1. 市场研究4.2. 研发组合管理4.3. 研发项目管理4.4. 研发合作5知识产权管理5.1. 一般知识产权5.2. 独占性和专利到期时间5.3. 知识产权实施5.4. 诉讼5.5. 专利组合管理5.6. 专利保护和维护

在此，我们更详细地关注研发价值链第1部分 (临床前研究) 和第2部分 (临床开发) 所确定的风险，这些风险将在以下章节中进行总结和讨论。     

第1部分：临床前研究风险

在药物研发中，临床前研究和相关药物发现工作的主要目标是：识别新的药物靶点[FIC (first-in-class)的方法]，以及针对先前识别的/已有的靶点量身定制药理学方法[BIC (best-in-class)的方法]。临床前研究和药物发现过程中的相关风险与这两个目标有关，并且是多维度的，具有不同的和共同的风险因素。

临床前研究和药物发现流程具有共同的内在风险，即新发现的机制或许不具有"可药性 (druggable) "。成药性 (druggability) 包括几个风险子类别，它们根据药物发现中使用的技术和治疗方式而变化。传统上，Lipinski的五条规则一直是评估小分子药物成药性的默认指南，而现代药物发现方法利用自动化、基于核磁共振 (NMR) 的三维结构-活性关系 (SAR) 、基于相互作用和蛋白质-蛋白质相互作用的系统生物学以及药理学方法，以及计算机工具，如虚拟筛选和基于人工智能的计算生物学方法，已经彻底改变了这个空间，挑战了或者说扩大了成药性的传统限制。       

对于确认新靶点的方法来说，一个关键的风险是靶点选择不当。因为投资于错误的靶点是药物研发不成功的决定性因素。哪些因素使靶点选择具有这种风险？为了识别和考虑药物靶点，通常要利用内部 (公司专有研发数据库) 和/或外部 (出版物/学术合作) 数据集，这些科学数据的稳健性和质量决定了它们各自的有效性。而不可重复性和出版材料的偏见，众所周知，是限制公开的研究信息的有用性和可转化性的因素。药物研发环境更规范，更易受控制，但也有自己的限制，特别是对病人来源的资料的访问是被限制的。

在战略上，靶点选择主要基于以下准则：新颖性/知识产权、产品相关性、机制和适应症的匹配、公司战略方向。相关的主要风险包括：靶点与人类疾病的非因果关系 (相关/旁观) 、成药性障碍、药物研发战略的机会主义/不一致性。AI的方法已被认为可以加速药物发现，通过捕捉和整合公共领域科学文献的外部数据集、靶点选择框架，通过改善药物筛选工作流程，优化药物靶点或为作用模式 (MoA) 建模，以及预测蛋白质结构和潜在的新的作用模式。 

在选定靶点后，之后的临床前研究和药物发现的风险是治疗方式、实验模型和药物递送/给药途径的选择。治疗方式可以是小分子、大分子和新的治疗方式，如基因治疗或细胞治疗。用于评估相关工具化合物的实验模型在体外有细胞系与原代细胞，在体内需考虑物种选择和物种间的相互转换。

小分子药物的药物递送/给药途径与药代动力学/代谢相关的风险因素 (如生物利用度低、复杂的CYP代谢、药物间的相互作用和排泄问题) 有关，默认途径是口服；对于生物药 (如单克隆抗体) 来说，关键风险因素是免疫原性/ADA(antidrug antibody)的形成，以及复杂的生物制造技术要求。对于新的治疗方式 (ATMPs, advanced therapy medicinal products) 来说，关键的风险因素是监管/ATMP障碍和GMP的复杂性，特别是与基因和细胞治疗有关的自体方法。

最后，药物发现的广度、深度和治疗方向是由企业的研发战略决定的。对于初创企业和中小型的生物技术公司来说，这些战略方向往往是短期的，预算有限导致药物发现管线存在资金不足的潜在风险，而在大型制药公司，靶点和疾病的优先级选择通常是长期的，这意味着药物发现平台的更大的投资，但也带来灵活性不够、缺乏速度和缺乏破坏性创新的风险。

在一个候选药物被确定后，临床前和临床药物开发就开始了，有5种相关的风险类别。临床前开发的主要风险包括：

药物临床前开发的主要风险

(i) 缺乏适当的细胞、组织和/或动物模型，和/或缺乏物种间的跨物种性；

(ii) 缺乏PK/ PD关联；

(iii) 药理学和毒理学研究的不正确结论和决定；

(iv) 对急性和慢性毒性的不正确评估和预测；

(v) 剂量水平预测不恰当。

这些风险是相互关联和相互依存的，特别是在物种可转换性和PK/PD关联方面。如果没有分子或生理PD标志物，就不能建立暴露-反应 (PK/PD) 关系，为首次人体临床试验定义药理学活性剂量 (PAD, pharmacologically active dose) 或最大推荐起始剂量 (MRSD, maximum recommended starting dose) 的确定带来挑战。目前已有报道显示，AI可以通过对候选药物的PK/PD和毒理学特性建模来支持临床前药物开发。 

如果结合起来看，临床前研究和药物发现可能是药物研发中风险最大的领域，包括了对新靶点的早期投资、成药性的挑战和治疗是否成功的预测。跨学科的团队，反向/逆向转化，以及结构-活性关系 (SARs)、AI和新的治疗模式的整合是解决这些风险的关键成功因素。

第2部分：临床开发风险

在通过临床前研究/药物发现和临床前体内开发后，一个新的候选药物进入了临床开发的管线。药物临床开发的主要风险有：  

药物临床开发的主要风险

(i) 适应症/新适应症选择；

(ii) 临床试验设计不当；

(iii) 临床试验执行效率低下；

(iv) 监管障碍；

(v) 医疗需求低下。

这些较大的风险类别包含了几个相关的子风险，适应症选择和适应症扩展 (在I期和II期之后) 仍然是复杂和具有挑战性的任务，是药物研发中的两个主要风险。

风险(i)：适应症选择、机制/适应症匹配有两条关键途径：正向转化和反向/逆向转化。

正向转化建立在细胞和动物疾病模型的基础上，为临床试验的疾病和适应症选择提供信息，但也伴随着物种间的差异和转化能力的差异问题。相比之下，反向/逆向转化从患者疾病数据集 (生物标志物/组学特征) 开始，将药物靶向机制与疾病/适应症或特定疾病内型 (内型，新出现的术语，与phenotype相对应，指疾病内在机制或病理生理学机制) 或疾病阶段 (早期与晚期疾病) 相匹配。

反向/逆向转化目前是首选，因为它从一开始就与人类疾病的病理生理学密切相关。在较大的制药公司中大多是反向/逆向转化与正向转化相结合。值得注意的是，成功的反向/逆向转化需要精心策划的生物库、广泛的数据访问和下一代多组学技术，以便从病人数据集中提取有用的价值。

重要的是，通过利用多组学数据挖掘和机理指征匹配/配对，AI方法正越来越多地用于反向/逆向转化。此外，最近发表的一些基于AI的方法表明，AI可以在几个层面上支持适应症的选择：为临床试验确定特定的患者群体，将患者的特定基因组资料与临床试验相匹配，以及预测个人对不同治疗方案的反应。 

风险(ii)：不充分的临床试验设计包括研究队列的选择 (纳入/排除标准太宽或太窄，无法捕捉疾病活动和异质性) ，研究时间和规模 (规模不足/规模过大、时间延迟的风险) ，剂量水平的选择和剂量方案 (剂量不足/过量的风险) ，以及研究终点的选择 (后期试验的风险：终点与监管不一致) 。人们已经提出了一些基于AI的方法，以改善和加速临床试验设计。          

风险(iii)：临床试验执行效率低下，包括患者接受度/依从性低，招募率低，筛选失败率高，早期研究中止，以及风险监测方法不足。

风险(iv)：关键的监管障碍包括监管框架的不断变化、要求日益严格 (与标准治疗的区别、长期随访/说明书扩展的开放性) 、不同监管机构的立场不一致以及漫长的审查时间线。

风险(v)：医疗需求较低或不充分 (包括疾病负担降低/减少) 、发病率/流行率减少、当前/标准护理治疗已经充分、成功的非药物预防策略。

总之，药物研发中的临床开发包括几个不同的风险类别，从临床试验方案设计、临床试验执行和监测，到外部相关因素。人们已经提出了AI方法来优化和加速几个层次的临床开发，并且正在进行评估这种方法在临床试验中应用效率的研究。   

AI在缓解药物研发风险方面的商业案例

为了判断新技术对药物研发的价值，研发主管通常会评估新技术对研发项目的时间、成本和质量的影响，即是否提高研发效率。对研发效率的影响意味着提供证据，证明一项技术可以通过较低的研发成本帮助新药的产生。然而，由于新药从确定靶点到产品上市需要10年以上的时间，研发效率的影响不足以作为一个评价新技术的短期指标。因此，需要有一种替代性的系统方法来代表药物研发，并且用来衡量一项新技术是否能够减少风险和改善研发价值链的流程。 

在创新技术方面，数字化是研发过程中获得新的效率和灵活性的驱动力。在这种情况下，AI最近被描述为一种可以对医药研发产生积极影响的技术。到目前为止，相关的好处更多的是通过单一的使用案例来评价，而不是通过系统的定性方法，甚至是综合的评估方法。在此，我们建议遵循我们的风险地图的原则，使用科学数据库，如Web of Science或PubMed，并系统地分析AI在药物研发中的使用，以及其降低关键研发风险的潜力，从而积极促进研发效率。

根据确定的123种关键研发风险，我们的分析显示，有84篇科学出版物描述了64个AI正在解决和减轻关键研发风险的案例。所有5个研发价值链环节都可以从AI应用中获益。这一结果并不代表最终阶段，而是代表截止2020年第二季度科学文献所发表的AI在制药研发中的应用情况。

例如，在 "临床前研究"这一价值链环节，AI被描述为：从科学文献中收集支持靶点选择的知识，改善药物筛选，减少药物发现的时间，为候选药物的PK和毒理学特性建模，改善药物建模，以及预测MoA。

例如，Insilico Medicine的科学家表明，DDR1激酶抑制剂的设计、合成和实验验证可以在2个月内完成。科学家在不到22天的时间里，通过算法筛选了30, 000个结构。虽然这只是向概念验证迈出的第一步，但它强调了AI影响关键研发风险的潜力，例如可以将投资风险从标准的4.5年减少到22天。

在 "临床开发"这一价值链环节，AI被认为可以通过以下方式来减轻关键的研发风险：更好地确定符合临床试验的患者群体，预测个人对不同治疗方案的反应，通过合成对照组方法减少对对照组的需求，降低临床试验成本和优化临床试验设计，将患者特定的基因组资料与精准癌症医学临床试验相匹配，提高患者的依从性，增强数据的完整性。           

药物上市后的许多流程可以从数据挖掘和自然语言处理的应用中获益。例如，通过收集和组织来自多个数据集的信息，或通过分析大规模和异质生物医学数据来发现药物的不良反应。事实上，鉴于AI在这一领域应用的成熟度，监管部门已经利用大数据/基于AI的方法来捕捉、调查和改善药物安全性。

对于 "知识产权管理"部分，已经有AI改善专利搜索，并实现专利披露和分类的自动汇总的报道。总的来说，在大众创新的情况下，AI可以赋能制药行业的项目和投资组合管理。

结语和展望

据我们所知，此前还没有人提出或建立系统的、基于数据的、全面的药物研发相关风险地图。在我们看来，我们基于文献的风险地图框架不仅代表了单一研发过程的相关风险的“快照”，还代表了对整个药物发现和开发价值链的整体性和综合性的风险识别和评估 (基于广泛而系统的科学文献分析过程) 。该研发风险地图可用于从不同角度对制药组合项目进行评估和评级，作为内部和外部项目的基准，并在制药研发过程中及早应用有针对性的风险缓解措施。我们对研发相关风险的整理说明了5个研发价值链环节和27个各自的流程领域 (从药物发现到上市后) 的123个不确定性问题，允许根据药物发现或开发的各自阶段来分配和交叉分析风险。

重要的是，我们的风险地图并不是预先选择的顶级制药公司的基准或汇总的风险目录，也不代表与确定的治疗领域或特定类型的药物或选定的研发项目相关的关键风险清单。鉴于我们的风险地图方法是基于公开可用的证据/数据集，并且与治疗领域或行业的优先次序无关，它提供了一个普遍适用的风险识别和管理系统，为医药研发提供了潜在的起点，编制了整体的医药研发风险景观，为创新的药物研发技术建立商业案例，系统地识别、评估和绘制单个研究项目或整个组合的风险结构，促进数据支持和风险整合的决策。

综合来看，药物研发中的风险识别和管理在整个药物发现和开发价值链中变得越来越重要，这主要是因为更多的合作、更开放、外部化和众包的研发模式，需要在早期超越公司和治疗领域的边界进行风险识别和管理。展望未来，新技术，首先是基于数字/AI的技术，将为研发主管提供正确的武器装备，使研发相关的风险更加明确，决策更加平衡，因为它们将是基于风险的。

本文仅作学术交流，非商用。

参考资料 Schuhmacher A, Brieke C, Gassmann O, HinderM, Hartl D. Systematic risk identification and assessment using a new risk mapin pharmaceutical R&D. Drug Discov Today. 2021 Jul 3:S1359-6446(21)00287-7.doi: 10.1016/j.drudis.2021.06.015. Epub ahead of print.

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