β受体阻滞剂的过往：诺奖扎堆
黑麦，麦角菌的主要寄生植物(图片来自网络)
每年夏秋两季，连绵不断的麦田里，橙黄的麦浪此起彼伏。黑麦已经结穗，麦穗将麦秆压弯了腰。
在墨西哥的一个偏僻村庄里，祭神节来临了。阿兹蒂克人聚集在一间神秘的茅屋里，担任祭主的老妇人一口气吞下了20个黑紫色“牛角”，剩下的分发给了村民。大约10分钟后，村民们又唱又跳，陷入癫狂。他们仿佛看到了张牙舞爪的美洲豹、远古时代的武士……
“牛角”其实是麦角菌寄生在黑麦子房的菌丝组织体。当黑麦快成熟时，受感染子房内部的菌丝体逐渐收缩成团，进而变成黑色坚硬的麦角。村民将麦角采收后阴干，留待祭神节助兴。
魔性的麦角(图片来自网络)
麦角含有麦角胺、麦角毒碱、麦角新碱3大类十余种生物碱，能引起肌肉痉挛收缩，现在常用于治疗产后出血。但是如果吃了麦角，人们会产生各种匪夷所思的幻觉。
许多人对麦角产生了浓厚的兴趣，包括亨利·哈利特·戴尔(Henry H. Dale)爵士。
1906年，英国人亨利还不是爵士，只是一个将近而立之年的小医生。但他毕业于剑桥生理学和动物学专业，对各种动物了如指掌恰似庖丁解牛，比如猫、狗、兔、猴、貂等，其中猫是最多躺在他实验床上的“最具奉献奖”动物。这一年，亨利在他发表的研究中写道：麦角菌提取物能对等多种动物的器官造成不同影响。能兴奋平滑肌器官，主要表现为动脉、子宫和虹膜括约肌的收缩。但阻断肾上腺素对交感神经所支配组织的作用使后者不受影响，对来自颅和骶神经根的自主神经也有同样效果。
亨利证明麦角含有组胺和乙酰胆碱等“活性成分”,能对抗肾上腺的升压等作用。但他对两种相反结果十分困惑，他推测这很可能源于不同的机制,媒介或许就是广泛存在于动物循环系统、脾脏、肠道、胆囊等部位的某些物质。而现在我们已经知道，亨利研究结果的不同，其实就是α受体、β受体一次稀松平常的本色出演而已。
但在当时，仅有零星研究，只言片语。是亨利第一次系统描述了肾上腺素能受体。此后，他和挚友、奥地利格拉茨大学药理学主席奥托·勒韦(Otto Loewi)继续攻坚克难，在研究神经突触的道路上一骑绝尘。1921年奥托发现了神经冲动的化学递质，接下来的十五年中，勒维等人发表了14篇科学论文，发现副交感神经递质是乙酰胆碱，交感神经递质是和肾上腺素相关的物质，论述了它们在神经脉冲传输过程中的种种作用……
小伙伴们都惊呆了！为表彰他们在神经冲动的化学传递方面的研究发现，1936年诺贝尔生理学或医学奖被被授予亨利和勒韦。他们当年描绘的神经递质活动，成了现在每一个医学生必须掌握的生理学基础知识。他们携手攀登科学高峰、共享科学最高成就的故事，也成为诺奖的一段传奇。
尽管亨利发现了肾上腺素能受体的存在，但他并没有进行分类，勒韦也没有细化这项工作。1948年，雷蒙德·P·阿尔奎斯特（Raymond P. Ahlquist）在药物研究中观察到了2条不同的化学通路。据此，他将肾上腺素能受体分为两类：大部分是兴奋功能的α受体，大部分是抑制功能的β受体。
分类让大家对神经活动有了更多的了解。但之后十年该领域的研究并没有什么亮眼之作。
1958年，平地一声雷，一个新时代出现！β受体阻滞剂作为药物首开先河。詹姆斯·布莱克爵士（James Black）发明了世界上首个非选择性β受体阻滞剂——心得宁，用于降低心绞痛发作时耗氧量。他同时证实了阿尔奎斯特的受体分型理论。这项发明举世瞩目，被认为是20世纪医学界最重要的成就之一。1988年詹姆斯因此毫无悬念斩获β受体领域第二个诺贝尔奖。
《道德经》的第二章教会我们：一切事物都是辩证存在的。吾之蜜糖,彼之砒霜。早期的药物往往因为非选择性，“误伤率”过大而错杀一万。心得宁也不例外，它会导致“眼-皮肤-黏膜综合征”。1968～1979年在美国至少有2257人因服用心得宁而出现毒性反应，全球陆续有报道。最终1975该药停售，退出历史舞台。
“无可奈何花落去”！但曾经辉煌的心得宁不仅留下过美名，无疑也激发了人们探索β受体奥秘的热情。1967年，阿隆佐·M·兰茨（Alonzo M.Lands）等人进一步细分了β受体：主要存在于心脏的β1受体和负责血管和气道舒张的β2受体。旋即面世的选择性β1受体拮抗剂有力地支持了该分类。很快，在大鼠棕色脂肪细胞中发现了第三种亚型，它和现有β受体许多相似之处，但却对最常用的药物不敏感。该亚型被命名是β3受体。
β受体和β受体阻滞剂的历史
最新的里程碑是由罗伯特·J·莱夫科维奇（Robert J.Lefkowitz）和布莱恩·K·科比尔卡（Brian K.Kobilka）实现的。两人发现了β受体与细胞结构间的相互作用、受体动态调节和脱敏机制。破天荒的是他们最终在2007年描绘出了β2受体的三维结构，新形象散发着无可阻挡的魅力。2012年第三块β受体领域的诺奖奖牌众望所归，二人组抱得“美人”归。
自亨利发现肾上腺素能受体以来，它已成为众多疾病的关键靶点，包括从高血压、心衰到哮喘，再到前列腺增生，甚至疼痛，肥胖。影响了许多疾病的研究和治疗。
在这段丰富的历程中，肾上腺素能受体扮演了什么样的角色？β受体阻滞剂又是如何的推陈出新？为何它又曾被打入冷宫？
人面不知何处去，桃花依旧笑春风。先人已远去，谁又将粉墨登场？请听下回分解！
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参考文献：
1. Oliver, E., F. Mayor, Jr., and P. D'Ocon, Beta-blockers: Historical perspective and mechanisms of action. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2019.