3岁男童发热+皮疹+淋巴结肿大，诊断一波三折……
常见的临床症状，少见却死亡率高的疾病！
编者按
「儿科高分病例」是医学界儿科频道的全新专栏！我们精选了国内外期刊中的疑难、经典、罕见、奇特病例与大家一同分享。虽然其中一些病例，临床中不一定会遇到，但准确诊断依旧很重要，不是吗？
急诊间来了一位3岁儿童。
主诉“夜间发热10天”。
没有任何特异性的临床表现。急诊间接诊医生波澜不惊，开始仔细询问病史。
其父母诉在此之前患儿身体健康。与发热和皮疹同时出现的，还有双膝、脚踝和臀部疼痛。父母否认了结膜炎、口腔黏膜改变、手脚肿胀、鼻漏、咳嗽、呼吸困难、腹痛、呕吐或腹泻等其他症状。
“接触过有类似症状的人没有？” 最有可能的自然是传染性疾病，医生想。
“没有没有。”父母摇摇头。 “最近外出旅行过吗？出过国没有？”冶游史需要常规排除下。 “没有。”父母摆摆手。 “家里养宠物吗？”过敏性疾病走一个。 “也没有。”否认三连。
接下来的问诊中，父母表示无相关症状家族史，患儿有一个健康的哥哥。
那么接下进入体格检查环节。
患儿发热、烦躁，颈部淋巴结增大且可触及。双膝和脚踝肿胀，不愿负重。全腹触痛，肝脾轻度肿大。腹壁可见红斑皮疹，呈Koebner现象。
Tips
Koebner现象：典型皮损为米粒至黄豆大小的扁平隆起性丘疹，圆形或椭圆形，表面光滑质硬，正常肤色或淡褐色，多骤然出现，数目较多且密集，搔抓后皮损可呈串珠状排列，即自体接种反应或称Koebner现象。
皮疹表现类似下图这样：
图：腹壁红斑皮疹
发热+皮疹+淋巴结肿大，仍旧是3种完全没有任何特异性的临床症状。接诊医生摸摸下巴，可能对应的n种疾病迅速闪过脑海。必须要完善辅助化验和检查才能进一步明确诊断。
随着化验结果逐个回报，患儿的病因似乎也逐渐明朗。
白细胞（WBC）增多、血小板（PLT）增多、全血细胞计数升高，血红蛋白（Hb）减少；
红细胞沉降率（ESR）升高；
C反应蛋白（CRP）升高；
丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）升高；
血液培养、呼吸道病毒检测和其他感染性检测均为阴性；
超声心动图检查结果正常；
腹部超声检查发现肝、脾肿大。
一目了然的实验室和特殊检查结果，使可能的病因范围大大缩小。经过仔细分析，医生做出了“不完全性川崎病（iKD）”的诊断。
Tips
川崎病（KD），也称为皮肤黏膜淋巴综合征（MCLS），是一类急性、自限性的血管炎，多发于5岁以下的婴幼儿。KD临床表现多种多样，部分患儿由于不具备全部临床特征或临床特征出现较晚，早期诊断存在一定困难，称为iKD。
根据2004年美国心脏协会（AHA）发布的iKD部分诊断标准，发热≥5天，具备2或3项临床特征，且CRP≥30 mg/L和（或） ESR≥40 mm/ h，符合下3项实验室指标及以上者可诊断：
①白蛋白（ALB）≤30 g/L；
②贫血；
③ALT升高；
④发热1周后PLT≥450×10^9/L；
⑤外周血WBC≥15×10^9/L，以中性粒细胞为主；
⑥尿常规WBC≥10/HP。
iKD的临床表现不典型，而且没有特异性的实验室诊断指标，误诊率较高，非常容易误诊为普通感冒，导致错过最佳治疗时期。
好的，根据上述标准，我们的3岁患儿显然是符合iKD诊断的。赶快按照iKD治疗起来！
医生下达医嘱，按照2g/kg，给患儿静脉注射了免疫球蛋白（IVIG），并口服阿司匹林。这是iKD的标准治疗措施，IVIG改善炎症状态和自身免疫反应，阿司匹林解热镇痛的同时，抑制血小板聚集，减少iKD的心血管风险。
理论上而言，iKD患者及时且对因的治疗手段，应该会在短期内得到显著疗效的。然而，在经过了36个多小时的治疗后，我们的患儿仍然存在夜间发热。
剂量不够吗？医生眉头紧皱，又开出一剂IVIG。
不过，患儿虽然仍处于发热状态，但随访实验室指标发现，他的实验室检查结果似乎有所改善，WBC、PLT和ESR都在下降。
再观察看看好了，医生松了口气。
随着治疗的推进，意想不到的情况却出现了。
患儿的各项细胞计数在达到正常水平后并没有稳定下来。24小时内，患儿的WBC、PLT和Hb出现进行性减少，贫血越来越严重了。转氨酶水平也迅速恶化，铁蛋白水平> 10000 ng/L。
更过分的是，纤维蛋白原水平开始降低，凝血酶原时间和部分凝血酶时间开始延长，这说明持续的炎症状态或者未知的原发疾病正在影响患儿的凝血功能。患儿开始昏睡，皮疹加重，高烧不退。
到这里，iKD的诊断似乎有点站不住脚了。
医生再次头脑风暴了该患儿的病史和检查资料。持续发热和皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、嗜睡、全血细胞减少、ESR降低、肝功能损害、凝血功能异常、铁蛋白水平爆表……
医生厚重的镜片反了反光，脑海中也闪过一丝光亮。
静脉注射甲基强的松龙和阿那白滞素！
在开始治疗的48小时内，患儿的发热症状开始减轻，实验室检查结果也逐渐改善。经过几天的治疗，患儿顺利出院，回家继续口服强的松和阿那白滞素。
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怎么样，你的判断是正确的吗？该患儿真正的诊断是巨噬细胞活化综合征（MAS）。
MAS是一种以巨噬细胞和T细胞过度活化和增殖为特征的严重且具有潜在致命危险的免疫现象。它与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）密切相关，两者为类似的诊断，HLH常由遗传因素或某些恶性肿瘤引起。MAS通常被描述为一种继发性HLH，常发生于潜在的风湿病患者身上。
MAS最常见于全身型幼年特发性关节炎（SoJIA）患者，但它也与许多其他风湿病相关，如系统性红斑狼疮和KD。
MAS患者特征性的实验室结果包括低细胞计数、ESR和纤维蛋白原降低，同时伴有肝功能损害、凝血障碍和铁蛋白水平升高。临床表现为出血、肝脾肿大、持续发热和皮疹、嗜睡、癫痫发作、昏迷甚至死亡。
已知或疑似SoJIA的发热患者，铁蛋白水平≥684 ng/L，满足以下标准中的2项，则符合MAS：
PLT≤181×10^9/L
AST>48 U/L
甘油三酯>156 mg/dL
纤维蛋白原≤360 mg/dL
MAS与许多风湿病有关，但与SoJIA的关系最为密切。SoJIA，旧称静止病（Still disease），是一种自身炎症性疾病，以关节炎和关节外表现为临床特征，包括发热、皮疹、淋巴结病和浆膜炎。SoJIA的典型的皮疹被描述为“易消退的橙红色皮疹”，并呈现Koebner现象。SoJIA可发生于任何年龄段，在18岁及以上的患者中，SoJIA亦称为“成人发病的静止病”。
SoJIA需要与原发性HLH、KD、感染和恶性肿瘤等进行鉴别诊断。确诊SoJIA的患者必须发热至少2周，关节炎至少6周。然而，对于有特征性表现的个体，可以作出初步诊断并开始治疗。MAS可以发生在SoJIA患者病程中的任何时间点，初发时即可发生，也可在治疗阶段触发。
与原发性HLH鉴别：
MAS作为继发性HLH，与原发性HLH相比，后者患者的年龄偏小（发病年龄≤1.6岁），中性粒细胞减少、贫血、PLT减少更明显，纤维蛋白原水平降低更显著，脾脏肿大的可能性更高。
与KD的鉴别：
虽然MAS可能发生于KD患者，但随着病情进展，临床医生应考虑潜在的诊断可能实际上是SoJIA。由于共同特征较多，SoJIA和KD通常难以区分。临床上，可以通过以下线索进行鉴别：
1. 发热模式：KD患者往往持续发热，而SoJIA患者通常为夜间发热。
2. 淋巴结和肝脾改变：SoJIA患者通常淋巴结肿大更广泛、更易存在肝脾肿大，这两个特征在KD患者中并不常见。
3. 结膜和黏膜改变：作为KD的诊断标准的结膜炎和口腔黏膜改变在SoJIA患者中并不常见。
与包括败血症在内的感染性疾病的鉴别：
急性MAS与败血症有许多相同的特征，在诊断或治疗MAS之前必须排除潜在的感染源。在这个病例中，患儿接受了进一步的检查，包括血液、尿液和脑脊液培养、病毒学检查、骨髓活组织检查，其感染检查呈阴性。
与恶性肿瘤的鉴别：
MAS也可能与血液恶性肿瘤的表现相似。在某些情况下，需要进行骨髓活检来排除潜在的癌症。在本病例中，患儿的血液、尿液和脑脊液检查、骨髓活组织检查均没有显示任何恶性迹象。
无论病因是SoJIA还是其他疾病，MAS都是一种急危重症，必须及早识别和治疗，以防止严重或致命的后遗症。MAS的初始治疗通常包括静脉注射甲基泼尼松脉冲治疗（30 mg/kg/剂量），序贯口服泼尼松。在对类固醇没有充分反应的患者中，环孢素A和阿那白滞素（一种重组白细胞介素-1受体拮抗剂）的疗效已得到充分的临床证实。
依托泊苷是原发性HLH的主要治疗手段，但除难治性病例外，在MAS中并不常用。
在本病例中，患儿共接受了3天静脉注射甲基强的松龙（30 mg/kg/剂量）和阿那白滞素（100 mg/天）。出院回家后继续口服强的松和阿那白滞素。在之后的随访中，虽然患儿的全身症状得到了缓解，但在断奶期间，他的部分关节出现了持续性关节炎。至此，该患儿的最终诊断是SoJIA，表现为MAS，最初被误诊为iKD。
以上就是今天的病例分享。表现为MAS的SoJIA——常见的临床症状，少见却死亡率高的疾病，希望为您的临床诊治工作带来一定启示~
参考文献：
1. https://reference.medscape.com/viewarticle/922415
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3. 郑洁华. 静脉丙种球蛋白治疗不完全川崎病与典型川崎病患儿的疗效. 《中国医药科学》 2019年第11期204-206
4. Minoia F, Davì S, Horne A, et al. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol. 2014;66:3160. Source
5. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75:481-489. Source
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：何沙鸥
责任编辑：李小荣
版权申明
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