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2021年8月25日，TransCon人生长激素（隆培促生长素）获得美国食品及药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗1岁以上、体重至少11.5公斤、因内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的儿童患者。这是首个获FDA批准每周一次注射、释放未经修饰的生长激素、用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）的长效生长激素。自1985年FDA批准重组人生长激素以来，每日一次生长激素的疗效及安全性在过去几十年间得到充分验证。但在长期治疗过程中，每日一次注射生长激素存在明显的注射负担，带来依从性问题。文献表明，使用每日注射生长激素，仅有约30%的患者可以保持良好的依从性[1]，其中青少年的依从性尤其差[2]。生长激素研究学会（GRS）工作会议认为：由于改善了便利性并具有不同的药代动力学特性，长效生长激素（LAGH）可能代表了一种较每日注射生长激素（GH）更先进的方案，具有改善依从性和结局的潜力[3]。目前，多种LAGH制剂正处于不同的开发阶段。开发LAGH最根本的挑战在于要创造一种更便捷的GH给药方案，同时维持原有每日一次GH剂型的良好安全性、有效性和耐受性。由于几乎所有组织中均存在GH 受体，因此LAGH替代治疗应达到与内源性和每日一次GH相同的组织分布和效应，同时将GH和IGF-1（胰岛素样生长因子-1）水平维持在生理范围内[4]。隆培促生长素是一种采用TransCon技术的生长激素长效前药，释放与内源性生长激素和每日生长激素大小相同（22 kDa）且有191个相同氨基酸序列的生长激素，其关键性3期 heiGHt 研究结果于2021年7月17日，发表于J Clin Endocrinol Metab[5]。
图1：隆培促生长素（TransCon人生长激素）结构及作用Ⅲ期heiGHt研究评估了52周内，每周一次隆培促生长素与每日一次生长激素对未经治疗的GHD儿童的有效性和安全性。该研究于2016年12月至2019年1月在15个国家的73家研究中心进行，共纳入161名未接受治疗的、在Tanner阶段1期GHD患者，其中159名患者完成试验，主要终点为年化身高速率（AHV；cm/年）。研究结果显示，在第52周，接受隆培促生长素治疗的患者，其AHV为11.2cm/年，而接受每日生长激素治疗患者的AHV为10.3cm/年。与每日GH相比，隆培促生长素表现出非劣效性和优效性。从研究第5周开始，隆培促生长素治疗组的AHV 即显示出优于每日生长激素的差异，并从第26周开始具有统计学意义。52周时，隆培促生长素的AHV在所有预设亚组中均优于每日生长激素。 表1：第52周终点指标：生长、IGF-1、骨成熟和代谢情况
在每次随访时，两组患者的身高标准差得分（SDS）平均值与基线相比均有所增加，在第52周时，隆培生长素组的身高SDS增加了1.10 SDS，每日生长激素组的身高SDS增加了0.96 SDS（差异= 0.14 SDS；P = 0.01）。
在安全性方面，隆培生长素组和每日生长激素组的严重不良事件和不良事件的发生率相似。研究中未出现与药物治疗相关的严重不良事件，也没有出现导致治疗中断的不良事件；两组分别检测到低滴度的抗hGH结合抗体，但未检测到中和抗体，且检测到的抗体似乎并不影响安全性或有效性；空腹血糖和糖化血红蛋白水平随着时间的推移基本稳定，两组在整个试验期间均维持在正常范围内，两组平均体重指数SDS保持在正常范围内；两组的骨龄/实际年龄比进展相似。作为FDA批准的目前唯一一个释放与内源性生长激素和每日生长激素相同191个氨基酸序列和大小（22 kDa）的生长激素，每周一次的隆培促生长素在未经治疗的儿童生长激素缺乏症患者中进行的3期heiGHt研究表明：- 与每日生长激素相比，隆培促生长素具有更高的年化生长速率和统计学上更大的身高SDS变化，同时具有类似的安全性和耐受性；
- 两组的骨龄年龄比有类似的进展，表明纵向生长速度的提高并不是以加速骨骼成熟为代价的；
- 与人生长激素的历史数据一致，隆培促生长素和每日生长激素组都保持了正常的身体质量指数（BMI） SDS，说明（隆培促生长素治疗中）GH和IGF-1的代谢作用的平衡得以保持；
- 与每日生长激素相比，隆培促生长素不增加不良反应、代谢并发症或注射部位反应，可以解决生长激素研究会提出的对LAGH安全性的担忧；
- 由于释放未经修饰的生长激素，隆培促生长素只有较低的结合抗体发生率，没有中和抗体。
GHD的治疗效果与治疗依从性息息相关，从理论上看，隆培促生长素可以帮助改善患者依从性，达到更好的治疗效果。当然，还需要更多的真实世界研究数据来证实这一点。参考文献：
[1] Alon Farfel, et al. Growth Horm IGF Res. 2019;44:1-5.[2] Ron G Rosenfeld, et al. Endocr Pract. 2008;14(2):143-54.[3] D B Allen, et al. Eur J Endocrinol.2016;174(2):1-9.[4] Miller BS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jun 1;105(6):e2121–33.[5] Thornton, P. S. , et al. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jul 17:dgab529. 此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场投稿/转载/商务合作，请联系：xj_ek@yxj.org.cn