秋季腹泻病来袭，当心这种常用口服止泻药中毒！
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国外早已将该药列为儿童重大危害药物之一 ，明确规定不宜作为儿童腹泻病的常规用药。
秋天到了，各种病毒也活跃了起来，门诊因“腹泻”而就诊的患儿越来越多。
小儿秋冬季腹泻病在我国是常见病及多发病，基层医疗机构治疗上大多使用复方苯乙哌啶片口服止泻。然而由于使用不当近年小儿复方苯乙哌啶中毒时有发生，甚至导致患儿死亡。
笔者在万方医学网查询“小儿复方苯乙哌啶中毒”，相关报道有多达43篇。
其中有1例3个月婴儿，一次口服1/3片，一日3次，服用1d后出现昏睡、呼吸抑制、呼吸节律不齐、面色及口唇发绀，说明该药的治疗量与中毒量接近。复方苯乙哌啶中毒原因主要由于剂量过大致呼吸抑制，剂量增加抑制作用增强。
一、弄清复方苯乙哌啶的“本质”
复方苯乙哌啶又名复方地芬诺酯，是一种人工合成的非特异性止泻剂，每片含盐酸苯乙哌啶2.5mg，硫酸阿托品0.025mg。
盐酸苯乙哌啶是哌替啶的衍生物，是阿片类激动药，对肠道作用类似吗啡，可通过阿片μ受体作用于肠道平滑肌，抑制肠蠕动反射而减弱肠蠕动，同时可增加肠的节段性收缩，使肠内容物通过延迟，从而促进了肠内水分的吸收。
阿托品是阻断Ｍ胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌。复方苯乙哌啶止泻作用明显且有止痉作用，缓解腹痛效果明显，同时价格低廉，因此基层医院在治疗小儿腹泻时常常选用，但当剂量应用不当时时常发生中毒。
二、复方苯乙哌啶中毒的早期诊断
复方苯乙哌啶中毒能否做到早诊断是抢救成功的关键。其用药史结合临床表现可作为诊断的重要依据。
根据患儿入院时的症状体征可分为轻度中毒、中度中毒和重度中毒。
①轻度中毒表现为呕吐、腹胀、便秘、前囟门隆起或饱满，但呼吸正常，无精神症状；
②中度中毒表现为精神差，嗜睡或兴奋，不伴有呼吸抑制；
③重度中毒表现有除中度中毒表现外还有昏睡、尿潴留、呼吸抑制、呼吸节律不规则、呼吸表浅，面部、口唇、四肢末稍发绀，昏迷抽搐，瞳孔缩小。
菏泽3岁男童误食二三十片止泻药，肝脏衰竭失去知觉。图源：网易视频
总结处理小儿复方苯乙哌啶中毒临床经验如下：
①临床医师对急性发病的不明原因的昏睡、青紫、呼吸减慢的患儿，应考虑到药物中毒的可能性，并积极寻找证据，排除其他器质性疾病，尤其是腹泻病服药后，要追问具体服用药物，以便及早使用有效解毒剂，提高抢救成功率。
②复方苯乙哌啶中毒患儿入院时多有不同程度的嗜睡、青紫及呼吸减慢症状。
三、正确应用纳络酮救治中毒患儿
纳络酮为阿片受体拮抗剂，它可以与脑内阿片受体结合，解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状，可使昏迷患者迅速苏醒。
纳络酮进入体内，通过解除β-内腓肽对呼吸心血管交感功能的抑制，增加呼吸频率，改善通气障碍，降低二氧化碳分压，使中枢性呼吸衰竭得到改善，并使心输出量增加，全身循环好转，使脑灌注压和脑血流得以增加，减轻脑水肿昏迷、偏瘫、惊厥等症状，因此早期应用纳络酮是抢救复方苯乙哌啶中毒成功的关键。
具体用法：患儿人院后迅速洗胃的同时立即静脉注射纳络酮，中度中毒无呼吸抑制者，首剂0.03~0.05mg/kg，每间隔2小时注射2~4次；重度中毒者：首次注射后改为静脉滴注，按10~20μg/(kg·h)的速度维持2~3d。
在应用纳络酮的同时应注意综合治疗（包括吸氧、吸痰、降颅压、保肝利尿、补液、维持水电解质平衡、镇静止惊、营养脑细胞、必要时气管插管机械通气等）。
临床经验：
①复方苯乙哌啶中毒经及时合理应用纳洛酮抢救后效果显著。
②基层医生应明确：对婴幼儿腹泻病复方苯乙哌啶不能作为基本用药。
③超剂量服用系复方苯乙哌啶中毒原因，应严格掌握剂量。
④复方苯乙哌啶中毒还可引起良性颅内压增高（正常剂量即可引起），大剂量服用该药中毒后首先发生中枢神经症状及呼吸抑制，如就诊过晚，呼吸衰竭时间长，可很快造成死亡，因此早期诊断早期用药是抢救成功的关键，在抢救中要分秒必争，纳络酮的应用要早、剂量要足、疗程要足够，同时综合措施也不能忽视。
四、相关规定及建议
1.复方苯乙哌啶片说明书相关规定
【用法用量】
小儿：8～12岁，每次1片，每日4次；6~8岁，每次1片，每日3次；2~5岁，每次1片，每日2次（对2岁以下没有给出用法用量）。
【禁忌症】
1 严重溃疡性结肠炎病人有发生中毒性巨结肠可能，应禁用；
2 肝硬化、黄疸患者因可诱发肝性脑病，应慎用。
没有明确给出小儿禁忌使用的规定。
2.中国药典临床用药须知（2015版）“复方地芬诺酯”项下相关规定：
【禁忌症】下第一条就是：“2岁以下儿童”。
【注意事项】下第二条明确指出：儿童服用本药一定要十分慎重，因易出现迟发性地芬诺酯中毒，而且儿童对本药的反应也有很大的变异性。使用本药时必须考虑患儿的营养状况和药物的水解度。2~13岁儿童应使用本药的溶液剂而不要使用片剂（但本药的【制剂与规格】项下只有片剂，并没有溶液剂。笔者药房工作多年，国内也未见有该药的溶液制剂上市）。
【用法用量】项下也只介绍有成人量，没有小儿用量。
不难看出，中国药典已经基本上否定了复方苯乙哌啶片在儿童中的应用：2岁以下禁用；2岁以上“不要使用片剂”（笔者认为这主要是因为片剂吸收缓慢易发生迟发性中毒反应，且不利于幼儿准确分割剂量），可用“溶液剂”但国内市场又没有。因此，依药典规定，儿童只能是和“复方苯乙哌啶片”拜拜了！
另外，中国药典临床用药须知、药品说明书及相关文献还提醒注意：
①本品长期应用时可产生依赖性，但显然较阿片为弱，肝病患者及正在服用成瘾性药物患者宜慎用；
②只宜用常量短期治疗，以免产生依赖性；
③腹泻早期和腹胀者应慎用；
④由痢疾杆菌、沙门氏菌和某些大肠杆菌引起的急性腹泻，细菌常侵入肠壁黏膜，本品降低肠运动，推迟病原体的排除，反而延长病程，故本品不能用作细菌性腹泻的基本治疗药物。
五、总结
复方苯乙哌啶片治疗儿童腹泻弊大于利，毒副作用大，安全范围小，中毒与剂量没有平行关系，因此，准确剂量较难掌握，临床应用中易发生中毒。
有临床医生提出“2岁以下幼儿应慎用或禁用该药，尤其是新生儿、婴幼儿应禁用”；也有临床医生提出“鉴于大多数中毒患儿都是4岁以下，因此认为 4 岁以下小儿禁用复方苯乙哌啶止泻”。
笔者认为，在目前临床止泻药众多的情况下，成人要慎用这个不安全的复方苯乙哌啶止泻药；儿童则应严格按照药典规定，和复方苯乙哌啶片“拜拜”！这也和国外的相关规定相近。国外早已将该药列为儿童重大危害药物之一 ，明确规定不宜作为儿童腹泻病的常规用药。
儿童一旦发生误服复方苯乙哌啶中毒事件，可依照上述介绍，力求做至早期诊断，正确治疗，以免发生严重死亡后果！
参考文献：
[1]王岁丸，吴玉琴.小儿复方苯乙哌啶中毒65例临床分析[J].宁夏医科犬学学报，2012，34（9）：951-952
[2]张书玲.复方苯乙哌啶中毒32例临床分析[J].临床医学， 2009，29（1）：80-81.
[3]高晓峰，王丽.纳洛酮抢救重症复方苯乙哌啶中毒1例[J].中国儿童保健杂志，2002，10（2）：144-144.
[5]中国药典临床用药须知（2015版）:385-386
[6] 复方苯乙哌啶片说明书.
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：副主任药师 常怡勇
责任编辑：CiCi
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