致命风险！进展迅速——高发于亚洲人的EBV-HLH如何诊疗？

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EBV-HLH是继发性HLH中最常见的类型

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一类进展迅速、有致命风险的罕见疾病，以自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能障碍、过量释放细胞因子导致脏器损害为主要特征。HLH按病因分为原发性和继发性2种。

EB病毒（EBV）相关HLH（EBV-HLH）包括由EBV诱发的原发性HLH以及由EBV驱动的继发性HLH。EBV-HLH是HLH中最常见的类型，多见于我国、日本等亚洲人群；可发生于任何年龄，以儿童及青少年为主。须注意的是，EBV-HLH进展快，预后差，不经及时治疗病死率高。因此，EBV-HLH是有致死风险的严重疾病^[1]。

为了进一步了解EBV-HLH的诊疗进展，“医学界”特邀请首都医科大学附属北京儿童医院血液二科张蕊教授为我们介绍EBV-HLH的诊断标准和最新治疗方案。

审批号：NP-19412，有效期至：11/23/2022

EBV-HLH为何如此来势汹汹？

中国目前一项最大的HLH流行病学调查，纳入来自全国31个省的1445例新诊断的HLH患者，结果显示EBV-HLH占所有新诊断HLH的44.01%（636/1445），其中儿童占比49.6%，成人占比33.4%。而日本和国内基于儿童HLH的统计数据表明EBV-HLH占儿童HLH的近75%^[2]。可见我国HLH最常见的基础疾病是EBV感染，这与我国EBV的广泛流行有关^[3]。

EBV在中国人群中感染非常普遍，90%以上的成人血清EBV抗体阳性^[4]。在健康个体中，对EBV的免疫应答需要EBV特异性T细胞的增殖和激活来清除EBV感染的B细胞。原发HLH时，CTL细胞毒囊泡依赖的细胞毒功能缺陷或与以下因素有关：T细胞增殖、活化等功能相关的信号通路基因缺陷，EBV感染的B细胞不能被杀灭，持续存在并不断刺激T细胞，T细胞的激活不受调控，持续增殖并产生大量细胞因子，包括IFNγ，同时巨噬细胞被促炎细胞因子激活，导致HLH的发生发展，其中IFNγ是HLH发生发展的关键因素^[5,6]。

而初次EBV感染后，病毒在记忆性B淋巴细胞中建立潜伏感染，会终生携带病毒。少数情况下，会出现持续活动性感染或再激活，这是EBV-HLH发生的危险因素^[4]。所以，EBV-HLH并非是一个离我们很遥远的疾病，引起重视，提高警惕，势在必行。

EBV-HLH究竟该如何诊断？

EBV-HLH的主要临床特点为持续性发热，以高热为主，伴肝、脾、淋巴结肿大、出血、肝功能异常、血细胞减少、凝血功能异常，部分患者合并中枢神经系统症状（惊厥、昏迷及神经定位体征等），严重者可出现多脏器功能衰竭。

而EBV-HLH的诊断标准包括HLH的诊断和EBV活动性感染2个方面，具体如下^[4]。

图1

由于EBV可作为原发性HLH的触发因素，不同EBV感染状态下患者的预后情况也不尽相同，因此需重视对其进行分层诊断，以便于后续的分层治疗。确诊HLH后，首选需要区分是EBV活动（即EBV-HLH），还是未感染过EBV或EBV不活动；对于EBV活动患者，需要对患者进行进一步的分层。

图2

EBV-HLH患者的未来在哪里？

目前EBV-HLH的治疗可以从两个方面入手，一方面是诱导缓解治疗，通过清除过度增殖活化的NK/T淋巴细胞，控制细胞因子风暴，抑制高炎症反应，达到控制EBV-HLH 活化进展的目的，经典的一线化疗方案是HLH-94/04方案; 另一方面是病因治疗及对症支持治疗，通过纠正潜在免疫缺陷和控制原发病，达到防止EBV-HLH 复发的目的^[7]。同时也应注意不同EBV-HLH患者的分层治疗策略。

图3

须注意，尽管HLH-94/04治疗方案改善了EBV-HLH患者的生存情况，儿童由于初次EBV感染合并HLH比例较多，预后相对较好，但2019年来自韩国的报道表明在成人继发EBV-HLH患者5年总生存率仅为25.1%，预后很差，治疗后疾病进展率高达77.5%^[8]。因此，临床需要关注难治性EBV-HLH，探索安全有效的挽救治疗措施，为患者赢得造血干细胞移植（HSCT）的机会至关重要。

对于难治性EBV-HLH患者，目前国际上没有统一有效的治疗方案。在化疗方面，L-DEP是目前比较推荐的有效的挽救性治疗方法。首都医科大学附属北京友谊医院的一项回顾性分析^[9]，纳入了28例患者。研究结果显示总缓解率（ORR）达到了85.7%，且获得部分或完全缓解（CR+PR）的24例患者中有13例随后接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。首都医科大学附属北京儿童医院的一项纳入26例儿童难治性EBV-HLH患者的回顾性分析^[10]，也同样显示L-DEP方案可以获益，研究结果显示，总体缓解率为61.5%，1年总生存率达61.5%，2年总生存率达50%，在2020年4月30日的最后一次随访中，7例患者仍然存活。

图4

在靶向治疗方面，Ruxolitinib、Nivolumab、Emapalumab治疗HLH均有相关报道。其中Ruxolitinib一线治疗儿童EBV-HLH方面疗效显著，首都医科大学附属北京儿童医院一项开放标签、单臂、初步研究，纳入12例新诊断HLH患者，其中8例EBV-HLH，研究结果显示ORR达到了83.3%（CR：66.7%，PR：8.3%），对于EBV-HLH患者，ORR更是达100%（CR：75%，PR：25%）^[11]。Nivolumab在治疗成人复发/难治EBV-HLH方面同样疗效显著。中国华西医院的一项回顾性分析，纳入了7例使用Nivolumab治疗的EBV-HLH患者，结果显示所有患者均耐受该治疗，其中5例患者达到并持续临床完全缓解，重要的是，4例患者的血浆和单个核细胞内 EBV-DNA 均被完全清除^[12]。

图5

抗IFNγ单抗Emapalumab在常规HLH疗法疗效欠佳或不能耐受的原发性HLH儿童患者中证实了临床疗效。2019年美国FDA批准Emapalumab用于原发HLH的治疗。一项开放标签、单臂、Ⅱ-Ⅲ期临床研究，旨在明确Emapalumab与地塞米松联合给药的疗效和安全性，共纳入34例患者（其中27例既往接受过治疗的患者和7例初治患者），结果显示，患者ORR为63%，70%的患者能够进行移植，末次随访时74%的的患者存活^[13]。

图6

那在EBV-HLH患者中，Emapalumab是否能发挥同样的疗效呢？无论原发性HLH还是继发性HLH，在发病机制上都具有相同的病理生理学过程，即INFγ是HLH发生发展的关键因素之一，在EBV-HLH患者，尤其是难治患者观察到血浆INFγ的明显升高^[14]。所以Emapalumab在EBV-HLH的治疗上存在应用的前景，相信不久的将来会得到加强。国内很快要开展Emapalumab治疗难治性EBV-HLH的临床试验，希望会得到更多的证据证明其在难治性EBV-HLH中的治疗作用。

EBV-HLH作为有致死风险的严重疾病，让人闻之色变，对于难治患者，机会更加渺茫。但是不抛弃、不放弃，积极探索安全有效的挽救治疗措施，可以为更多的患者赢得移植的机会，提高生存几率，相信随着新的治疗方法的不断研发，EBV-HLH患者的未来会愈加光明。

专家简介

张 蕊  教授

• 首都医科大学附属北京儿童医院血液二科副主任

• 主任医师，副教授，硕士生导师
• 全国儿童EBV 感染协作组副组长
• 中华医学会儿科分会血液学组秘书
• 国家卫生健康委儿童血液病专病委员会秘书
• 中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员
• 中国医师协会循证医学专业委员会循证儿科学组委员
• 中国研究型医院学会儿科学专业委员会青年委员
• 白求恩公益基金会血液专业委员会儿科学组委员
• 北京噬血细胞综合征协作组成员
• 国际组织细胞协会会员
• 《中华儿科学杂志》第16 届通迅编委
• 研究方向为儿童组织细胞疾病和慢性活动性EBV 感染

参考文献：

[1]王冬, 王天有, 张蕊. 儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2016,31 (22): 1754-1757. 

[2]Xiao-Jun Xu,Hong-Sheng Wang,Xiu-Li Ju.et al.Clinical presentation and outcome of pediatric patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis in China: A retrospective multicenter study[J].Pediatric blood & cancer. 26 October 2016.

[3] Yao S, Wang Y, Sun Y, et al. Epidemiological investigation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in China. Orphanet J Rare Dis. 2021 Aug 3;16(1):342. 

[4]中华医学会儿科学分会感染学组,全国儿童EB病毒感染协作组.儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议[J].中华儿科杂志,2016,(8).563~568.

[5]JordanMB,AllenCE,WeitzmanS, et al.How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood, 2011, 118(15):4041-4052.[6]Nima Parvaneh, Alexandra H. Filipovich, Arndt Borkhardt First published: 11 June 2013[7]程雪,徐之良.儿童EB病毒相关性噬血细胞综合征的诊治进展[J].医学综述.2018,(18).3658-3663.

[8]Yoon JH, et al. Haematologica. 2019 Feb;104(2):269-276. 

[9]Wang J, et al. J Hematol Oncol. 2016 Sep 9;9(1):84.

[10]Zhao Y, et al. Br J Haematol. 2020 Nov;191(3):453-459.

[11]Qing Zhang,et al.Haematologica. 2020 Jul 30.

[12]Liu P, et al. Blood. 2020 Mar 12;135(11):826-833.

[13]Locatelli F, et al. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1811-1822.

[14]Han XC, et al. 2017 Jun;39:72-77.

审批号：NP-19411，有效期至：11/23/2022

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