ERT，为“酶“好而来！
仅供医学专业人士阅读参考
为戈谢病患儿带来个体化管理方案
近期，我们一起初步了解戈谢病的临床表现和诊疗流程（详见：《“只长肚子不长个”，原来是患了这种病！》），其中提及在中国有长期真实世界使用经验的酶替代疗法（ERT）。
本期，我们将对ERT进行进一步探讨。
ERT——为“酶”好而来
ERT为戈谢病的标准治疗方法，在中国已有超过20年的真实世界使用经验。可以特异性地补充戈谢病患者体内缺乏的葡萄糖脑苷脂酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积[1,2]。
自确诊戈谢病开始，就需要对患者进行规范化治疗，包括治疗前临床评估，设定治疗目标，根据患者的临床风险确定个体化ERT治疗剂量，并进行疾病定期监测。必要时对ERT治疗剂量进行调整，以维持合理的治疗目标（图1）[3]。
图1 戈谢病规范化管理
▌ 治疗前临床评估
在经葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊戈谢病后，需要对患者进行全面、可重复的治疗前临床评估，为评估疾病风险、确定个体化治疗剂量和治疗目标、监测治疗效果奠定基础（表1）[3]。
表1 戈谢病治疗前临床评估
▌ 设定治疗目标
根据疾病风险评估确定合理剂量并规律治疗12-24个月后，患者应达到以下治疗目标。对于开始治疗较晚、病情较重的患者，达治疗目标所需要的时间可能较长（表2）[1,3]。
表2 戈谢病 ERT的治疗目标
ERT治疗数月后可改善血液学异常，生物标志物水平改善相对较快，通常在血小板和血红蛋白正常之前；肝脾肿大改善相对较慢，需要约2年时间；骨异常改善通常需要2-4年时间[4]。但有一些异常是不可逆转的，如缺血性坏死（AVN），AVN是I型戈谢病主要的不可逆并发症，可导致关节损伤和慢性残疾。指南共识推荐应早期充分治疗，以预防不可逆的并发症发生，获得最佳治疗结局[1]。研究表明。早期ERT即可降低AVN的发生风险（图2）[4,5]。
图2 确诊戈谢病到开始ERT治疗不同时间间隔的AVN发生率
▌ ERT治疗剂量
应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估，并确定ERT治疗的剂量。达到治疗目标后，应按照表3的原则对患者进行持续临床监测，对病情稳定者可酌情减少ERT治疗剂量进行维持治疗[3]。
表3 戈谢病患者的持续临床随访监测
(注：DEXA：双能X线吸收法；×表示需进行相应监测)
对于维拉苷酶α，初治患者推荐的起始剂量为60U/kg，隔周一次。剂量可根据每例患者治疗目标的达成和维持情况进行调整[6]。
▌ 疾病定期监测
在ERT治疗达标后，需要对患者进行定期检查与评估，持续监测疾病相关临床参数变化，评估内容及频率详见表1[3]。对病情稳定者可酌情减少ERT治疗剂量进行维持治疗[1]。
维拉苷酶α——为戈谢病患者添“酶”好
维拉苷酶α是通过连续人类细胞系中的基因活化技术生产的葡萄糖脑苷脂酶，具有与天然人类葡萄糖脑苷脂酶相同的氨基酸序列[6,7]。注射用维拉苷酶α已于2021年4月经中国国家药品监督管理局批准用于1型戈谢病患者的长期酶替代治疗（ERT）。
维拉苷酶α通过多项ERT临床试验项目评估，TKT032 III期研究[8]评估了25例（4-62岁）接受维拉苷酶α初始治疗（随机接受60 U/kg或45 U/kg，隔周一次）的I型戈谢病患者，结果发现，治疗12个月后，与基线值相比关键临床参数出现了显著改善。
血红蛋白浓度增加（45U/kg：+23.8％；60U/kg：+23.3%），血小板计数增加（45U/kg：+66.4％；60U/kg：+65.9％），如图3所示。
图3 不同给药剂量维拉苷酶α对血红蛋白和血小板浓度的影响
肝脏体积减小（45U/kg：-6.2％；60U/kg：-17.0%）和脾脏体积减小（45U/kg：-39.9％；60U/kg：-50.4%），如图4所示。
图4 不同给药剂量维拉苷酶α对患者脾和肝体积的影响
戈谢病患者可以从其他ERT转为维拉苷酶α，TKT034研究[9]观察了40例≥2岁且既往接受其他ERT的Ⅰ型戈谢病患者转为维拉苷酶α治疗（转换后剂量与既往ERT治疗等量）：
转为维拉苷酶α后，耐受性好，多数不良事件为轻度或中度；
无患者形成抗体；
转换为维拉苷酶α治疗12个月，关键临床参数维持稳定（图5）。
图5 转换为维拉苷酶α后患者关键临床参数变化情况
除改善临床症状外，维拉苷酶α可降低I型戈谢病患者的Lyso-Gb1水平。Lyso-Gb1是戈谢病的致病介质，可用于监测长期治疗反应。并且具有高度敏感和高特异性[1]。研究显示[10]，无论对于初治患者还是既往接受过其他ERT治疗的患者，维拉苷酶α初治疗及随访5年期间，患者Lyso-Gb1水平相较基线均显著下降（图6）。
图6 维拉苷酶α初治患者以及转换为维拉苷酶α治疗患者Lyso-Gb1水平变化
总结
ERT在中国已有20余年的真实世界使用经验，可特异性地补充戈谢病患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积[1,2]。维拉苷酶α可显著改善I型戈谢病患者的关键临床参数[8]。且可从其他ERT转换为维拉苷酶α治疗[9,10]。
[1]. 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 中华医学杂志. 2020;100(24):1841-1849
[2]. 北京协和医院罕见病多学科协作组. 协和医学杂志. 2020;11(6):682-697
[3]. 中华医学会儿科学分会遗传代谢内分泌学组, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(4):256-261
[4]. Stirnemann J, et al. Int J Mol Sci. 2017 Feb 17;18(2):441
[5]. Mistry P K, et al. Br. J. Haematol. 2009, 147, 561–570
[6]. 注射用维拉苷酶α说明书（2021年版）
[7]. Brumshtein B, et al. Glycobiology. 2010 Jan;20(1)24-32
[8]. Gonzalez DE, et al. Am J Hematol, 2013;88:166–71
[9]. Zimran A, et al. Am J Hematol, 2013;88:172–8
[10]. ELSTEIN D, et al. Mol Genet Metab 2017;122:113–20