Nature重大发现：自闭症遗传基因不同，但对大脑破坏性相同

*仅供医学专业人士阅读参考

为自闭症出现新的治疗思路。

“有自闭症孩子的家庭，真是太苦、太难了。”患儿家长所承受的压力是各类残疾儿童家长中最高类型之一，全国政协委员黄绮曾表示。

自闭症谱系障碍（ASD）（简称“自闭症”）是一种遗传病，该病起病于婴幼儿期，主要表现为不同程度的社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板三组症状，与数百种不同的风险基因有关，但这些不同的风险基因如何在患者身上形成类似的病理，如今仍然是个谜。

直到2022年2月2日，发表在Nature上的一项研究首次揭开了谜底^[1]：不同的自闭症风险基因，实际上影响了相同类型的神经元发育或形成。该研究的发现，让我们对自闭症有了更加深入的了解，并为寻找自闭症的治疗方法迈出了第一步。

图1 原文标题

风险基因均影响了相同的两组神经元

这项研究得益于实验室完成了人类大脑皮层的类器官模型，通过干细胞生长成3D组织，最终形成与发育中的人类大脑皮层相同类型、相同顺序的细胞。这项新研究中，研究人员建立了不同供体的类器官模型，区别在于它们的供体为不同的3个产生了突变的自闭症风险基因，这三个基因分别被命名为SUV420H1、ARID1B和CHD8。然后，他们使用几种技术分析类器官，以测量这3种风险基因表达的变化。

研究结果发现，不是所有的脑细胞都受到风险基因的影响，而是风险基因都影响了相同的两组神经元：一组是抑制性的γ-氨基丁酸（GABA）神经元，另一组是深层兴奋性神经元。奇怪的是，这两组神经元的作用途径基本不同。

图2 SUV420H1+/− 基因型诱导GABA能神经元和深层兴奋神经元的异步产生，以及回路活动的变化

图3 ARID1B+/−基因型诱导GABA能神经元和深层兴奋神经元的异步产生，以及回路活动的变化

图4 CHD8 +/-基因型诱导GABA能神经元和深层兴奋神经元的异步产生，以及回路活动的变化

虽然引起这样的现象尚不清楚，但这项研究揭示了自闭症上百种风险基因做了类似的事情。也就是说，这两组神经元是自闭症患者共有的神经发育异常细胞。

为自闭症治疗提供新的治疗思路

根据2015年《中国自闭症教育康复行业发展状况报告》数据显示，中国自闭症发病率达0.7%，目前已约有超1000万自闭症谱系障碍人群，其中12岁以下的儿童约有200多万。

目前，治疗自闭症方法和技术有限，常用的治疗手段包括：ABA（Applied Behavior Analysis 应用行为分析）；语言治疗；运动治疗法、感官治疗法、游戏治疗法等治疗手段。

总的来说，自闭症并不能治愈，治疗的最终的目标都是将缺陷降到最小化（加强与社会的交互，并限制重复行为和兴趣）；通过促进学习和掌握适应性技能来最大程度地发挥功能独立性；消除、减少或防止可能影响功能技能（如自己吃饭、睡觉等）的问题行为。

上述这项研究，首次为自闭症的治疗提供了新的思路。哈佛大学干细胞和再生生物学教授 Steven Hyman 说道：“这项研究在自闭症基因导致的神经发育上取得了巨大成功，通过绘制基因突变时大脑回路的变化，能为诊断和治疗自闭症提供新的思路。但困难是，如何准确了解自闭症风险基因对发育中的大脑影响，这也是后续研究的重点方向。”

研究作者Arlotta提到，未来也可以通过类器官解开自闭症风险基因对发育中的大脑影响，也能解开自闭症复杂的致病机制。

达到这一步，这将是历史性突破！“星星的孩子”也能找到回家的路了！

目前阶段：需预防自闭症的发生

上述这项研究的发表，让我们看到了一丝希望，但仍需要漫长的时间来验证和突破。目前阶段，预防及早期干预自闭症的发生最为关键。

传统观念中，基因在自闭症的发生与发展过程中无疑起到了重要作用，然而大量研究发现，环境因素也在自闭症的发生发展过程中扮演着重要角色^[2]。

最近几年爆发了新冠疫情，大家的生活方式发生了变化，越来越多的孩子花费更长的时间在电子产品上，甚至几个月的婴儿就接触到了电子产品。在这种社会氛围中，来自日本的研究团队分析了84,030对母子，发现在1岁时观看电子屏幕超过1小时，在3岁时更容易确诊为自闭症（表1）。值得关注的是，男孩被诊断为自闭症的可能性是女孩的3倍。这项研究于2022年1月31日发表于JAMA Pediatrics上^[3]。

表1 孩子每日观看屏幕时间与确诊自闭症之间的关系

研究人员Kushima和Yamagata说道：“我们的研究表明，在1岁以前，将孩子每天观看电子屏幕的时间限制在1小时内，可以降低孩子自闭症的环境风险。”对于屏幕使用时间，早在 2019 年，世界卫生组织指出儿童不应在1岁或以下时接触屏幕。美国儿科学会还建议儿童在18个月大之前不要接触屏幕。

除此之外，最近受到学界广泛关注的自闭症环境因素就是：“母婴期”因素。

一项在线发表在JAMA Psychiatry上的调查结果显示^[4]：怀孕第一个月服用维生素可以将ASD儿童的同胞弟妹患病风险降低一半。换言之，如果一个家庭中已经出现了一位自闭症患儿，那么在怀二胎时就要严格注意维生素的补充，尤其是在怀孕的早期。

最后，建议对健康儿童进行常规发育监测，特别是9月龄、18月龄、24月龄、30月龄时进行常规发育筛查。对于语言发育落后、社交或语言能力退步、兄弟姐妹中有被诊断为自闭症，担心有自闭症的儿童，建议进行针对自闭症的筛查^[5]。目前，自闭症只能通过早期干预调节缓解，早期发现就显得尤为重要了！

参考文献：

[1]Bruna Paulsen, Silvia Velasco, Amanda J. Kedaigle ，et.al.Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes[J].Nature volume 602, pages268–273 (2022).[2] 宁宁.影响自闭症谱系障碍的环境因素研究综述[J].商情,2018,(40):249-250.[3]Megumi Kushima, MA; Reiji Kojima, MD, PhD，et.al.Association Between Screen Time Exposure in Children at 1 Year of Age and Autism Spectrum Disorder at 3 Years of Age[J].JAMA Pediatr. Published online January 31, 2022.[4] Schmidt, R. J., Iosif, A.-M., Guerrero Angel, E., & Ozonoff, S. (2019). Association of Maternal Prenatal Vitamin Use With Risk for Autism Spectrum Disorder Recurrence in Young Siblings. JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.3901.[5]Johnson CP, Myers SM; American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities. Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007 Nov;120(5):1183-215.doi: 10.1542/peds.2007-2361. Epub 2007 Oct 29. PMID: 17967920.

本文首发：医学界儿科频道

本文作者：溪子

责任编辑：CiCi

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