病毒大流行困境下，药物研发的困境与突破

携手各方力量，共同推动公共卫生领域药物研发模式创新，确保开展高效高质量的临床研究将是中国政府和医药界需要深入思考的新课题。

这次应对新冠病毒，我们缺少有效治疗手段，能做的就是通过“社交距离”和有效隔离与病毒的传播抗衡和拦截，与时间赛跑。但从最终战胜病毒，拯救世界来看，仅有研发疫苗，开发新的有效抗病毒药物才是长远办法。

据美国翰斯•霍普金斯大学疫情实时监测系统统计3月31日最新数据，全球新冠肺炎确诊人数为784314， 死亡人数为37638。3月初以来，中国刚刚完成上半场的疫情阻击战，疫情防控形势出现胜利曙光，进入复工复产之时，全球疫情狂飙上升，病毒愈演愈烈。中国又开始下半场的抗击赛，一边积极支援疫情国家，一边不断升级和加强国际入境新增病例在国内的扩散防控工作，以防第二波可能的疫情暴发。

提早投入，应对病毒大流行是最有价值的公共卫生投资

今天我们无法预估疫情之后的社会将会如何，但有一点共识：这场新冠疫情是人类的一场巨大灾难，但也是一次“伟大的纠错”，病毒提醒我们，疫情是结束也是开始；病毒提醒我们，人类需要提前准备，才能有效和有序应对，最大力度减少伤害。

埃博拉病毒事件后，2017年由世界银行倡导，由多位国际专家学者组成的工作协调组，在一份长达100多页的应对全球病毒大流行如何做好准备的建议报告中提出，针对今后区域或全球可能再次暴发大规模的病毒侵略，每个国家政府需要提前做好三大重要应对准备。第一，国家层面的应对体系的准备；第二，区域和全球之间的协同合作机制的建立；第三，加快有效治疗药物和疫苗的研发。国际专家工作协调组的目标是确保应对体系的建立和实施有足够的基金支撑和可持续的研发资金投入。

此报告指出，2003年SARS之后的H1N1、H7N9，埃博拉、MERS等病毒的侵袭，对人类发展和经济进步带来的伤害巨大。尽管多年来，科学家、研发界和第三方组织不断提醒，病毒感染可能会发展为21世纪人类的主要杀手，不准备不作为的代价将会是巨大的，但是，疫情一过，人们对SARS的记忆变得模糊了，对下次重大病毒疫情的暴发总认为很遥远，常常忽略。大多数政府在安排财政预算拨款时，往往不会把公共卫生防控作为重点领域。历史数据证明，我们每次花在抗击疫情上的投入，加之各种经济损失是非常巨大的，这笔账远远超过提前准备的投入。

世界银行数据分析人类经历病毒大流行所造成的经济损失大约占GDP的1%。而这次新冠病毒肺炎造成的直接和间接影响已经超出此报告的估算，并且严重得多。

以美国为例，3月27日美国国会众议院通过2万亿美元财政刺激计划。除了支持受疫情严重影响的重点行业补助和其它支持，约90%的美国人口都可以得到不同程度的经济补助。此项计划是2008年亚洲金融风暴财政刺激计划额度的2倍，相当于美国GDP的10%。同时，德国、英国等国家已出台类似财政刺激计划，预估各国大规模财政刺激计划将占全球GDP的15%。

我们知道，每研发一个新药，平均研发费用是10亿-15亿美元，其费用和2万亿美元财政刺激总额相比真是微不足道，万一疫情影响时间延长，2万亿可能只是美国应对新冠病毒财政刺激计划的开始。

自疫情爆发以来，人们都希望快速找出一款神药和疫苗能遏制病毒，但我们的准备是很不足的。如果允许时间倒流，我们提前准备，拿出2%的GDP用于研发疫苗和有效药物，今天是否还会如此措手不及？此外，如果今后病毒不断暴发，人类依旧没有治愈控制手段，死于病毒的人们是否将超过其他疾病的死亡？

01 抗病毒药物研发困境和现状

这次应对新冠病毒，我们缺少有效治疗手段，能做的就是通过“社交距离”和有效隔离与病毒的传播抗衡和拦截，与时间赛跑。但从最终战胜病毒，拯救世界来看，仅有研发疫苗，开发新的有效抗病毒药物才是长远办法。

多年来，国际经验表明大多数制药企业更关注抗癌、心脑血管、糖尿病、中枢神经等热门药物研发，疫苗和抗病毒药品很难吸引企业投入，原因在于：第一，抗病毒药物研发的复杂和不确定性。新冠病毒具有高传染性、高暴发性、短周期的特点。研发一款有效药出来，很可能病毒已经过去了，等下一次暴发时，却可能是不同的病毒。第二，抗病毒药物的研发投入是昂贵的和高风险的。一款新药的研发试验至审批上市，要经历十几年的漫长投入。高研发费用和不可控的市场前景，从商业的角度，一般创新药企很难长期坚持做抗病毒药。这也是长期以来，新型传染性疾病药物研发面临的问题。

在中国，抗病毒创新药物的研发起步晚，抗病毒创新药严重不足，研发布局也缺少长远规划。

艾滋病和丙肝病毒的研发突破，是人类与病毒抗争里程碑式的胜利。由于20世纪90年代鸡尾酒疗法药物的成功上市，艾滋病已成为可以长期控制的慢性病，有的甚至比糖尿病还好管理。同样，丙肝病毒仅仅在2014年前是无法清除和治愈的，也没有疫苗，全球大约1.8亿人群感染丙肝，其中由于丙肝导致肝癌人数比例上升很快。今天，丙肝病毒是可以通过3个月抗病毒药物治疗完全治愈的。

有了这些成功案例，我们相信只要政府和社会重视，通过携手各方力量，科学攻关，人类也能在不久的将来研发出战胜新冠病毒的有效药物。

这次在寻找治疗新冠病毒药物方面，中国和世界的科研和临床机构都在努力行动，在中国开展的临床实验中，除了吉利德瑞德西韦是未上市的新药，国产也有一款歌礼ASC09由研究者发起临床试验外，新冠肺炎的紧急状况下的药物研发方面基本采用是老药新用的策略。

3月18日，WHO宣布4种颇具前景的新冠肺炎疗法，WHO将资助和集中全球科研资源，在总体方案统一指导下，针对4种治疗药物包括瑞德西韦，克立芝和克立芝+干扰素雾化，氯喹和羟基氯喹，以统一标准，开展国际多中心的临床试验 （Solidarity Trial）， 它们分别使用瑞德西韦，抗艾滋病疗法洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir），洛匹那韦/利托那韦辅以干扰素-β，以及氯喹。之后，更多的疗法还可以在试验中添加。这4种方案在中国都开展临床试验，但由于临床数据需要扩大样本量，因此WHO的支持全球多中心临床试验就变得非常重要。

02 共同推动研发模式创新：国际实践

如何鼓励药企投资抗病毒药物，解决被忽略的公共卫生药物研发问题，我们需要探索全新的公共卫生领域用药和研发合作模式。下面我们介绍主要国际研发投入模式，希望对中国有借鉴意义。

国际研发投入模式，尤其在一些发达国家的共同特点是由第三方社会组织，如基金会，非盈利组织，政府和私营企业共同筹资开发属于公共卫生领域药品的药品研发，通过一系列模式创新可以实现局部突破。

1. 政府鼓励：美国FDA优先审评券 Priority Review Voucher （PRV）

2007年美国FDA为了鼓励药企开发被忽略的疾病（Neglect diseases）和罕见儿科药物而出台奖励措施。按照FDA提出的名单，被忽略病主要包括结核、疟疾、登革热、麻风病、血吸虫、狂犬病、霍乱、雅司病、脊髓性肌肉萎缩症等。如药企成功研发并申报此类药物，将获得FDA的新药优先审评机会。一旦FDA 批准后，新药获批企业将获得一张用于加快审评审批的优惠券。通常优先券市场估值为2亿到3.5亿美元之间，没有有效期，并可出售给其它制药公司，其收入可以直接补偿药品研发费用。目前FDA通过PRV已经有效地鼓励研发企业开发公共卫生领域药品。同时购买优惠券的药企，可以享受新药审评提供的“绿色通道”，与正常流程相比，可以节省审批时间大约4-5个月，有利药企提早获批，抢占市场先机。

2. 市场承诺：共同分担风险的研发模式

如疫苗联盟 （GAVI） 推出的市场准入提前承诺计划，Advance Market Commitment，鼓励企业开发已处于研发后期的肺炎疫苗，联盟中的出资者保证企业在成功开发此类疫苗后，将以事先确定好的价格长期购买，并捐赠给发展中国家。双方为此签订具有约束性的法律文件，企业则有积极性加快开发并扩大生产能力。2007 年该计划在意大利、英国、俄罗斯、加拿大和挪威试点，盖茨基金会也提供基金支持，加上疫苗联盟自身的投入，前期总共筹备了28亿美元。2010年，葛兰素史克和辉瑞成为最先签约公司10年合同的企业，将提供6亿支疫苗。每支约定的价格为 3.5 美元。还有社会影响债券Social Impact Bond， 推动基金和拉动基金等创新型融资工具也正被设计纳入，期待不久后会有实质性进展。

3. 社会价值承诺：健康影响力基金（Health Impact Fund）

HIP Fund由前诺贝尔奖获得者阿玛蒂亚·森和多位哈佛和斯坦福大学教授发起，是由多个国家联合资助的健康影响力基金（HIF），将每年把一笔固定的资金分发给已注册于 HIF 的新药，奖励金额依据 HIF 当年所评估的这些新药的健康影响力指标而定（即创新成果的及时推广和使用）。发明者可以选择注册他们的任何新产品，然后参与连续十年的年度奖金分配。奖励基金用于弥补被忽略的疾病研发费用投入，和鼓励企业承诺以较低价格出售给低收入国家，并承诺注册10年后放弃专利以保护开发低价仿制药。

HIF的最低筹资数额为每年 400 亿元，仅占全球药品消费的 0.6%或全球社会总产值的 0.007%。基金的捐赠来自国际组织和非政府组织、基金会、公司、个体以及遗产的捐助。有此规模的 HIF 在任何特定时间里都可以吸引研发企业申报，并支持大约 25 到 30 个创新药物的研发。随着HIF模式的运营逐步成熟，HIF的基金池还会不断扩大，可以鼓励更多的短缺急救药品的研发。

HIF组织呼吁中国积极参与这一全球机会，中国药物研制抓住有利的机遇，并设计 miniHIF 试点项目以赢得中国支持，包括外交和财政支持。此试点对于中国支持来自一带一路国家、亚投行成员国和金砖国家将是至关重要的。

4. 基金会支持研发：盖茨全球健康投资基金（GHIF）

近年来，盖茨基金会充分利用科技进步的成果，携手合作伙伴，投入大量资金研发新型疫苗，以预防那些给人们造成最沉重负担的传染性疾病，为拯救更多生命做出了积极贡献。

比尔盖茨认为通过创新融资模式可以鼓励企业投资公卫领域的疫苗和药物研发。2012年，盖茨基金会创立了非盈利性的全球健康投资基金（GHIF），其目的是支持企业从事公共卫生领域的药物研发，在确保投入产生社会价值的同时 （social impacts） ，通过投资基金激励机制确保企业的研发投入有保底和部分回报收入，平衡投资风险和合理回报。

从2014年开始，GHIF鼓励和投资一些企业研发被忽略的药品，包括艾滋病、疟疾、结核检测试剂和设备等，到2016年，GHIF已经投资了7家公司，其中3家公司的产品已经获得临床批准上市并开始商业化。同时GHIF通过呼吁携手更多国际机构，如世界银行、世界卫生组织，对被支持的创新企业，不但在资金上给予资助，同时在技术、企业发展和市场准入及监管政策协调上给以支持，指导企业如何快速推动研发产品的商业化。

世界银行等国际组织领导曾表示，如果没有GHIF Fund， 许多公共卫生领域的疫苗、药品和检测试剂将无法获得企业的研发投入并成功上市。GHIF的成功经验是通过合作伙伴关系，探索一套药品研发共赢模式，即确保企业产生社会价值的同时也有商业回报。

为了鼓励开发治疗新冠肺炎疫苗和药物，3月10日，比尔及梅琳达∙盖茨基金会、惠康基金会和万事达卡公司共同发布新冠肺炎治疗加速器（COVID-19 Therapeutics Accelerator）。基金会认为，建立一个资本共享、资源和技能互补的合作网络十分重要。加速器承诺投入最高1.25亿美元种子基金，通过筛选、评估、开发和规模化推广新冠肺炎的治疗方法，加速疫情应对工作。新冠肺炎治疗加速器的近期目标是通过加快新药研发、评估老药新用和生物制剂让新冠肺炎患者尽快得到治疗，长期目标是为其他病毒性疾病寻找到治疗方法。

新冠肺炎治疗加速器将与WHO、各国政府、私营部门的资助方和相关机构、全球监管和政策制定部门通力合作。借助在2014年埃博拉疫情中获得的经验，这一合作机制将覆盖从候选药物筛选、生产到规模化推广的全部环节，通过共享研究成果、协调投资和汇聚资源来加快药物研发进程。该合作机制将针对研发过程的关键环节进行快速、灵活的资金投放，降低开发抗击新冠肺炎和其他未来可能出现疫情的新型药物和生物制剂的风险，并保障资源匮乏国家的药品可及性。

大灾大难之后，痛定思痛。中国已在许多方面走在世界前沿，在公共卫生领域也应该走在世界前沿。支持建立一批强大的国产创新药企业，加强应急平台建设，重视基础研究，加快国家、社会和企业的协同创新机制非常重要。

期待作为经历了两次病毒重创的医药大国，中国不但在抗新冠病毒药物研发，更在药物的研发投入模式上闯出中国创新之路。如何携手各方力量，共同推动公共卫生领域药物研发模式创新，如何通过国际研发合作，利用国际研发和资金资源，确保开展高效高质量的临床研究将是中国政府和医药界需要深入思考的新课题。

作者为歌礼生物企业事务部副总裁，曾服务于世界银行总部和美国礼来制药（上海），长期从事医药政府事务及卫生经济领域工作，参考资料略

编辑：王慧慧

来源：财新网

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