近日，北京知识产权法院审结首例微生物专利侵权案件，涉案专利为专利号为201310030601.2（公开号为CN103503780B）、名称为“纯白色真姬菇菌株”的发明专利，其保护了一株自行杂交获得的、新的、栽培时间短而且高产的可食用真菌。该涉案专利的专利权人为上海丰科生物科技股份有限公司（以下简称丰科生物）。丰科生物诉称天津绿圣蓬源农业科技开发有限公司（以下简称绿圣蓬源）、天津鸿滨禾盛农业技术开发有限公司（以下简称鸿滨禾盛）未经许可生产并销售涉案专利产品，侵害了涉案专利权。2017年6月22日北京知识产权法院受理了此案，并于2019年12月26日公开开庭进行了审理注1。该案现已审结，法院根据Internal Transcribed Spacer（ITS）rDNA序列测序的结果以及部分性状特征比对的结果，判决绿圣蓬源侵犯了丰科生物的专利权。
根据中国专利法第二十五条第一款第（四）项，动物和植物品种不授予专利权。由于微生物既不属于动物，也不属于植物的范畴，因而微生物不属于专利法第二十五条所列的情况。微生物和微生物方法可以获得专利保护，但是，未经人类的任何技术处理而存在于自然界的微生物属于科学发现，不能被授予专利权，“只有当微生物经过分离成为纯培养物，并且具有特定的工业用途时，微生物本身才属于可给予专利权保护的客体”（《专利审查指南》第二部分第十章9.1.2.1）。在《专利审查指南》第二部分第十章9.2.4、9.3.2和9.4.2.2中，也讨论了涉及微生物的发明。当微生物属于“公众不能得到的生物材料”，即本领域技术人员不能重现例如通过不能再现的筛选、突变等手段新创制的微生物菌种，需按照专利法的规定在国家知识产权局认可的保藏单位进行保藏，这是为了满足专利法第二十四条第三款“公开充分”的需要。而经保藏的微生物应以分类鉴定的微生物株名、种名、属名进行表述，并在说明书中注明保藏日期、保藏单位全称及简称和保藏编号。微生物发明有其特殊性。一方面，专利法中的发明是指对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案。技术方案是指对要解决的技术问题所采取的利用了自然规律的技术手段的集合，而技术手段通常是由技术特征来体现的。另一方面，众所周知，产品的结构决定了产品的功能、产品的功能又决定了产品的技术效果，故产品权利要求优先以产品的结构特征来限定，若仅用结构特征不能清楚表征时，还可以进一步以理化参数和/或制备方法来表征。显然，微生物例如菌株发明属于产品发明。然而，不同于机械、电子电路、化合物、组合物等领域，菌株由于生物多样性和特殊性，且目前科技水平的局限，尚缺乏明确的、可以对应到构效关系的结构特征。即便是决定生物功能最核心的基因（组），一方面不是所有菌株均可获得基因组、特别是全基因组的序列，另一方面基因（组）本身尚无法精确对应到该菌株的每一种性能（性状）乃至其功能和效果。现实中，申请人可能只发现了一个新菌株，该菌株具有比现有技术优越的一些性能、功能和/或技术效果，但不知道这些性能、功能或技术效果是由哪些基因/基因组决定的；因此，为了权利要求书符合专利法26.4以及实施细则20.2的规定，涉及微生物菌株的发明通常直接用保藏号来限定。例如本案中授权公告的权利要求书如下：“一种纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其保藏编号是CCTCC NO: M2012378。”然而，以保藏编号限定的菌株具有何种技术特征和保护范围，本领域目前并未达成共识。观点一认为，以菌株保藏编号限定的权利要求的全部技术特征即菌株本身，而最能反映菌株的全部技术特征（结构特征）的是其基因组的全序列。观点二则认为，应结合说明书全文来解释权利要求的全部技术特征并由此界定权利要求的保护范围。观点一的优势在于权利要求具有清晰的保护范围，在侵权纠纷中容易进行是否侵权的判定。缺点则在：1、虽然全基因组测序技术发展很快，但还不够成熟，在鉴定领域也未成形成行业标准；2、其界定的保护范围极小，因为微生物有发生天然突变的可能，正如莱布尼茨的名言“世界上没有两片完全相同的树叶”，通过全基因组测序很难发现两个基因组100%一致的微生物，也即基本上不存在“相同侵权”的可能。而在本领域，“等同侵权”的标准也还未达成共识，专利权人维权难，通过专利保护其技术也就成为空谈。这对为现有技术做出一定贡献的申请人而言未免不公。但是持观点一的人也认为，以保藏编号限定菌株的专利本身价值不大，这是采取此类撰写方式的申请人必须付出的代价。持观点二的人则认为，以保藏编号限定菌株固然是申请人的选择，但也与此类发明的上述技术局限性相关。由此，应该以本领域技术人员出发，至少结合本领域常识例如自然突变，再根据说明书全文来解释权利要求，并由此界定权利要求的保护范围，但界定何种保护范围或者如何界定合适的保护范围，业内鲜有先例。案件审理过程中，专利权人丰科生物认为应当针对涉案专利与被诉侵权产品的基因特异性片段（包括ITS rDNA序列）进行鉴定、比较，被诉侵权方绿圣蓬源认为应当针对涉案专利与被诉侵权产品的全基因序列进行鉴定、比较。一审判决中，北京知识产权法院认为：“至少在表面看来，对被诉侵权产品和涉案专利保藏的样本进行全基因序列检测、对比是最准确的方法，但由于涉案专利要求保护的是一种微生物，其基因存在突变的可能，因此即便是同种微生物，其基因序列也可能不完全一致。而对于两个微生物，二者基因序列的相似程度达到何种比例即可认定二者为同一种微生物，这一标准目前在该领域中并未形成共识。”由此，北京知识产权法院确认鉴定机构北京国创鼎诚司法鉴定所采用的鉴定方法合理，并最终采信了鉴定意见，判令被告停止侵权，并各赔偿丰科生物经济损失一百万元并赔偿其为制止侵权行为所支付的合理开支八万余元。专利侵权纠纷实务中，有关侵权的判定一直以来都是关注的重点和难点。全面覆盖原则是判断一项技术方案是否侵犯发明专利权的基本原则，也称相同原则，根据相同原则判定的侵权称为相同侵权。在《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第七条中指出，“人民法院判定被诉侵权技术方案是否落入专利权的保护范围，应当审查权利人主张的权利要求所记载的全部技术特征。”《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释二》第五条中指出：“在人民法院确定专利权的保护范围时，独立权利要求的前序部分、特征部分以及从属权利要求的引用部分、限定部分记载的技术特征均有限定作用。”因此在进行侵权判定时，若在被控侵权产品或方法中能找到与权利要求中全部技术特征相对应的技术特征，则可以判定专利侵权行为成立。在此情况下，本案的难点在于——如何判定保藏号限定的菌株权利要求所记载的全部技术特征？如第一部分所述，该种权利要求的技术特征难以判定，本领域尚未达成共识。涉嫌侵权方提出的采用全基因测序的方法，则意味着支持菌株的全部技术特征即为其全基因组序列；专利权方则提出采用ITS rDNA测序结果结合部分形态学比对结果。本案中，北京知识产权法院倾向于专利权人，采用的是涉案专利说明书中部分菌株检测结果来解释所要求保护的菌株的保护范围（ITS rDNA测序+形态学比对，参见判决书第七页），则意味着其偏向于第一部分中的“观点二”。因此，本案的焦点看似为菌株鉴定方法之争，即是应采用 ITS rDNA序列比对法还是全基因组测序法来进行鉴定，但其实质是菌株专利的保护范围该如何界定的问题注2。如果以ITS rDNA测序结果结合部分形态学比对结果为鉴定依据，也就等于该权利要求保护的是“一种具有特定975bp ITS rDNA序列（说明书中包括660bp，鉴定时结果包括975bp注3）以及部分未知区别技术特征的纯白色真姬菇菌株”；如果以全基因组测序结果为鉴定依据，则涉案权利要求保护的是“一种具有特定基因组的纯白色真姬菇菌株”。2018年时，纯白色真姬菇基因组测序获得的基因组总长为42,710,661bp（https://www. ncbi.nlm.nih.gov/assembly/1834041）。仅由975bp的DNA序列限定的菌株和由42,710,661bp的基因组序列限定的菌株，其保护范围的差别是十分惊人的。本案作为中国第一个关于微生物基因组测序的侵权诉讼，给在后案件审理的指导意义无疑是深远的，因为在此案之前并未发现涉及保护微生物本身的专利侵权案件，故在鉴定方法的确定方面并无成熟先例可循。一审判决中，北京知识产权法院对此问题进行了初步探索，这无疑是具有开创性。其最终采用的鉴定方法也与近年来国家加强对专利权的保护的国策相关，但其仅凭ITS rDNA鉴定和部分形态学特征鉴定的结果做出侵权判定也引起了业内的争论。因为本领域技术人员皆知，ITS rDNA序列差异通常应用于真菌中系统发育尤其是属内和关系较近的属间关系的研究，而其在种内间隔区上表现的差异性较小，不适合属内种及种群的标记注4。例如Aspergillus属中，一些毒株、工业界广泛应用的生产菌株以及医疗菌株，其ITS序列完全一致而无法区分，必须要引入其他分子标记物加以区分注5。即使结合部分形态学特征，但由于微生物个体较小，即使是真菌也远小于植物，其在形态学（例如菌盖、菌褶和菌柄的颜色、形状排列等形态特征）上较难判定两个菌株的差别是培养条件差异造成的，还是菌株自身具有的差异造成的，因此也无法准确判定两个菌株是否相同的菌株。
本案中所用的鉴定方法给后续案件可能存在负面影响。例如目前在工业界广泛应用的生产菌株无论是细菌如Bacillus subtilis，还是真菌如Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Trichoderma reesei等，各个公司可能在标准菌株或实验菌株上或多或少地做了基因修饰，如提高产量、降低蛋白酶活性、增强分泌等。如果仅通过ITS rDNA序列的一致性就可断定不同公司的生产菌株是同样的菌株，势必会造成混乱，同时也显然不符合科学事实。该案判决书评述道：“不可否认，至少在表面看来，对被诉侵权产品和涉案专利保藏的样本进行全基因序列检测、对比是最准确的方法，但由于涉案专利要求保护的是一种微生物，其基因存在突变的可能，因此即便是同种微生物，其基因序列也可能不完全一致。而对于两个微生物，二者基因序列的相似程度达到何种比例即可认定二者为同一种微生物，这一标准目前在该领域中并未形成共识”（见判决书第13页）。笔者认为，其一，本领域技术人员皆知，微生物在传代的过程中有发生突变的可能性，但是在没有筛选压力如紫外线，抗生素等等的自发突变频率是非常低的（均每一核苷酸每一世代为10-10～10-9），以一个极低可能性事件的发生而否定采用基因组测序显然缺乏合理性、正确性和科学性。其二，本案为首例微生物专利侵权案件，正因为此，本案受到了微生物领域的代理师、申请人的广泛瞩目，北京知识产权法院可以更大胆一些，借此机会一并探索本领域“相同侵权”和“等同侵权”的判定标准，而非拘泥于一个案子的判决本身。例如有观点认为，可以用全基因组测序的结果进行“相同侵权”的判定；用全基因组序列的99%（或更高如99.99%）同一性，或说明书中列举的全部“技术特征”结合相同功能和/或技术效果来进行“等同侵权”的判定。虽然ITS rDNA测序通常难以区分菌株的差别，但在纯白色真姬菇菌株中可能有例外，笔者利用本案的ITS序列（660bp，SEQ ID NO: 1）在NCBI数据库中并未检索到与其100%一致的其他菌株，其最接近的同一性仅为99.4%，也就意味着利用ITS rDNA测序结果结合及其它鉴定结果，是有可能区分纯白色真姬菇中菌株的区别的。由此，以本领域技术人员来说，即使全基因测序的结果可能并不能证明涉嫌侵权菌株为“相同侵权”，但从涉嫌侵权菌株与专利权保护的菌株ITS rDNA测序结果100%相同并结合两个菌株之间相同的性状特征，其大概率仍为“等同侵权”。当然，在本领域没有任何先例判决的前提下，要同时确定“等同侵权”和“相同侵权”的判定标准则难上加难，这或许是北京知识产权法院试图只解决“相同侵权”判定标准的原因。然而，作为首例微生物侵权案件，更是需要具有开创性精神。何况随着科技的发展，微生物乃至基因克隆已经不再像二十年前那么高深莫测，同时也有越来越多的专利保护高产菌株或者能产生有益代谢产物的微生物，如果不能给出一个合适的鉴定方法，则不能很好地平衡专利权人和社会公众的利益，专利权人对其菌株的保护则变为空谈。退一步说，即便在本案中只探索“相同侵权”的判定标准，《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第三条指出：“人民法院对于权利要求，可以运用说明书及附图、权利要求书中的相关权利要求、专利审查档案进行解释。”笔者认为：除了ITS rDNA测序结果作为DNA序列（基因），属于明确的、核心的结构特征外，还有本案专利说明书中记载的RAPD分析结果、SCAR分子标记结果、菌株形态特征和生物学特征包括生长速率、β葡聚糖含量检测结果、拮抗试验结果和栽培对比试验结果等均是有关菌株结构或理化参数相关的技术特征。另外，如上所述，产品的结构决定了产品的功能、产品的功能又决定了产品的技术效果，在无法确定产品的结构时，产品的功能和/或技术效果则也能间接说明产品的结构。因此，在本案专利说明书中记载的菌龄试验结果、保鲜试验结果及尝味试验结果等显示菌株特性、功能和/或效果的数据，恰应该是表征菌株的“隐含的未知结构的区别技术特征”。这不仅在确权阶段需要考虑，在确定菌株的保护范围时，应该也是说明书用于解释权利要求书时需要考虑的重要部分。在涉案专利的说明书中实施例2~12分别将保护的菌株与现有技术的菌株做了菌龄试验、保鲜试验、尝味试验、形态特征和生物学特征（包括生长速率）、ß葡聚糖含量检测、拮抗试验、栽培对比试验、ITS测序鉴定、RAPD分析、SCAR分子标记，其中最后三个实施例均属于分子生物学试验范畴，由其可获得菌株的部分技术特征；生长速率、β葡聚糖含量和拮抗试验也较为客观，申请人通过这些实验明显区分了保护的菌株与现有技术的菌株性状以及功能、效果的不同。即便站在上述观点二的角度上，认为全基因组测序难以实现、而且即使测序后本领域尚未就如何解读结果并界定涉嫌侵权的菌株是否在“等同侵权”范围达成共识，也可以通过实施例2~12的全部试验方法所揭示的菌株结构、理化特性的技术特征、结合通过功能或技术效果显示的“隐含的未知结构的区别技术特征”来比对涉嫌侵权的菌株和专利权保护的菌株的异同，从而判定绿圣蓬源生产和销售的菌株是否涉及侵犯专利权。这可能比目前判决书中确定的保护范围更客观和合理；也更能平衡申请人在确权阶段和维权阶段的所获权益的对等。
当有一株具有专利性的微生物菌株欲进行专利保护，我们所要考虑的问题不仅是如何拿到专利权，更重要的是要考虑将来如何维权。因为越有价值的专利，垂青的人可能越多，越有可能涉及无效宣告、侵权诉讼等。因此，建议专利权人能够为自己的菌株建立清楚的遗传背景，并且知晓自己的菌株与标准株、模式株或者市面上出现较多的菌株之间的差异，并将此特异性区域例如SNP披露在专利文献甚至权利要求中，以公开换取保护，也为后续的菌种鉴定指明方向，降低菌种鉴定的成本和方法选择等带来的不确定性。在此基础上，申请人可进行权利要求的布局，例如在涉案专利中，保护菌株的权利要求可以写为：1. 一种纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其特征在于，其ITS rDNA的序列如SEQ ID NO: 1所示。2. 如权利要求1所述的纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其特征在于，其用如GTCCCGACGA序列所示（注：专利授权文本中未注明序列编号）的引物进行RAPD分析时在凝胶电泳的2kb（注：仅根据图6估算）处有特征DNA条带。3.如权利要求2所述的纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其特征在于，所述特征DNA条带的序列如SEQ ID NO: 2所示。4. 如权利要求1所述的纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其特征在于，其β-葡聚糖含量为1~10g/100g，优选4~5g/100g例如4.2g/100g（注：此处仅为节约权利要求项数采用此撰写方法，“优选”、“例如”的写法并不满足专利法第二十六条第四款关于“清楚”的规定）。5. 如权利要求1-4任一项所述的纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其特征在于，其保藏编号是CCTCC NO: M2012378。此处仅为举例，事实上还可以根据实施例的数据布置更多的层次，从而在授权时争取更大的保护范围，欢迎业内人士进一步的探讨和尝试。另外，由于权利要求1保护由ITS rDNA序列限定的菌株，在说明书中应设置对比例，说明与本发明ITS rDNA序列不同的菌株不能实现本发明技术方案的技术效果，在授权阶段使该技术方案能够得到说明书的支持，符合专利法第二十六条第四款的规定，同时在侵权诉讼时也更容易维权。其它层次的从属权利要求中的对创造性可做出贡献的附加技术特征也应设置相应的对比例。备注
1、鸿滨禾盛曾于2017年8月30日就涉案专利提出无效宣告请求，原专利复审委员会于2018年1月8日做出无效宣告决定，维持专利权有效，见无效宣告请求审查决定第34532号。
2、除了本文认为本案实质是菌株专利的保护范围应该如何界定的问题外，目前也有观点认为本案的实质是举证责任如何分配的问题，以及菌株鉴定方法如何选择的问题。
3、本案中所谓的ITS rDNA序列实际依次包括5个部分：18S rRNA部分基因、ITS1、5.8S rRNA 、ITS2和 28S rRNA部分基因。鉴定时比专利说明书中多达315bp的碱基应为高度保守的28S rRNA部分，对本案的鉴定结果不产生实质性影响。
4、ITS 序列分析在真菌分类鉴定中的应用。陈剑山, 郑服丛；安徽农业科学, 2007, 35(13) :3785 - 3786 ,3792.
5、Nuclear ribosomal internal transcribed spacer (ITS) region as a universal DNA barcode marker for Fungi[J]. Schoch CL, Seifert KA, Huhndorf S, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2012, 109 (16): 6241–6246.
编辑：王慧慧
来源：弼兴 法律及知识产权
作者：朱水平、黄益澍