毛珩认为，缩短国内外高端显微镜差距的关键在于科技成果的产业化、商业化。采｜刘晓潼 许璧端
文｜郑诗婷 许璧端编辑｜江倩君大到宇宙，小到细胞，人类对宇宙历史和生命起源之谜的探索永无止境。一个月前，美国NASA公布詹姆斯韦伯太空望远镜最新拍摄的遥远宇宙最深、最清晰的图像，让我们看到了距离地球150万公里的深邃宇宙；而在微观的细胞层面上，人类不断试图通过更细致的细胞观测揭示生命的物质基础和基本现象。正如观测宇宙领域的望远镜，在生命科学领域，光学显微镜则是人类观测微小细胞的关键工具。而近年来，生命科学领域的蓬勃发展，对显微镜成像技术不断产生新的需求，光学显微镜朝着更高的分辨率、更快的成像速度、更智能的成像过程、以及更加予取予求的数据分析等方向发展。然而国内生产高端显微镜的厂家较少，关键零部件依赖进口。幸而在近五年来，多种国产高端光学显微镜逐渐涌现，包括超分辨显微镜、双光子显微镜、共聚焦显微镜等，逐渐打破被显微镜“四大家”（徕卡、蔡司、尼康、奥林巴斯）长期垄断的局面。
在光学显微镜中，驱动成像样本更清晰、更快速、更大视野、更深更厚和更多样化标记是当前及未来无止境的行业追求。而单从“分辨率”这一指标来看，光学显微镜经历了从科勒照明显微镜到荧光成像显微镜，再到超分辨荧光显微镜的发展历程。20世纪40年代，荧光标记的出现推动光学显微镜的成像性能向前迈进了一大步。从荧光标记成像开始，科学家实现了对样本的特异性标记，即通过荧光标记特定的细胞器来追踪细胞动态，使得活细胞的大量过程可视化成为可能。此后随着新成像方法的提出，荧光显微成像逐渐出现共聚焦、多光子、光片和超分辨等不同模态及其亚类上的技术更迭，进一步实现不同成像场景下对分辨率的突破。在「超视计科技」联合创始人、CEO毛珩看来，例如共聚焦和超分辨相结合的多模态显微成像技术是未来的发展趋势，将成为一种通用型的细胞观测手段。毛珩介绍，“超分辨”狭义上是指超越一个确定的分辨率极限值，对于显微光学系统而言，分辨率极限为200nm；广义上可以指在任何一台显微镜仪器上实现超越其原有的分辨率。仪器分辨率的不断提升，使得成像性能从“只能看到一个个细胞”到“看到单个细胞里的细枝末节”，未来还将向着更加精细尺度的方向发展。超分辨成像技术的发展，将使得具备“智能成像、智能分析、智能操控”的活细胞观测工具成为疾病诊疗的重要手段。基于此，在2019年4月，来自北京大学和哈尔滨工业大学的多学科交叉团队创立了广州超视计生物科技有限公司（本文称：「超视计科技」），携新一代超分辨原创技术切入“活细胞成像”赛道，并于2020年11月正式发布超分辨显微镜产品HIS-SIM（High Intelligent and Sensitive SIM，智能超灵敏活细胞超分辨显微镜），能够服务于生命科学、基础医学、病理检测、疾病诊疗、药物研发等领域，为活细胞超分辨智能成像提供全流程解决方案。
超分辨成像技术持续升级
毛珩介绍，超分辨成像在活细胞观测领域的实现途径可分为无标记和荧光标记两种，其中具备更高分辨率的荧光标记成像途径是「超视计科技」成立伊始重点研发的技术路线。此途径的普遍劣势在于激发光功率高，光毒性较大，观测过程中对活细胞伤害较大。此外，受激发射的荧光通常效率很低，样本收集到的发射荧光仅占激发光的万分之一，甚至百万分之一，加剧了光毒性。同时，被标记的样本在长时间光照下易发生光漂白现象，导致样本不再具有“响应激发、回传信号”的能力，限制活细胞观测的时长。针对上述痛点，「超视计科技」选择结构光超分辨—SIM成像这一技术路径，在充分保证分辨率低于100nm的同时，通过SIM技术采用宽场成像模式显著提高荧光光子的利用率，降低所需的激发光功率，抑制光毒性；并且SIM成像对于样本的荧光标记方法没有限制，因而能够适用于所有传统荧光成像的样本类型。毛珩介绍，在SIM成像过程中，需要连续拍摄多张不同结构光照明样本的荧光图像，通过数学计算实现图像的“频谱扩展”（频谱扩得越宽对应图像的局部分布就越精细），重建更高分辨率的图像。包含上述图像重建以及各类针对性的图像去噪、图像去背景、图像解卷积等等在内的数据处理所占用的计算资源和计算耗时，也是超分辨成像的另一大痛点。“对于深耕光学图像计算多年的「超视计科技」团队来说，为用户提供超高速度和超高能效的数据处理解决方案恰好是「超视计科技」的优势，我们超分辨显微镜的图像计算速度能够达到‘所见即所得’的效果，拍完图即刻完成计算并显示结果，全过程不到100ms，在连续超分辨成像时用户感觉不到顿挫。”从2018年到2021年，「超视计科技」在超分辨成像技术上实现持续性突破。毛珩介绍，2018年「超视计科技」创始团队提出Hessian-SIM方法（发表在Nature子刊），其光学创新基于最短曝光和最快响应原则设计，时间分辨率可达564fps，空间分辨率突破至85nm，并在传统SIM成像基础上进一步降低激发光功率、提高荧光采集效率，关怀弱发光样本，由此全面实现活细胞长时程观测。此后，创始团队持续深耕技术，在2021年提出Sparse-SIM方法（发表在Nature子刊），可将通用型SIM成像方法的分辨率提升至60nm。与此同时，「超视计科技」技术团队对Sparse-SIM方法进行包括计算精度、计算能效、不同细胞器成像场景、预处理和后处理、CPU多线程、GPU加速等多个维度的优化，在常规图形工作站的算力下，将计算速度提升480多倍，从而满足实时计算的要求。
「超视计科技」经历了从工程化到产业化再到商业化的完整历程。毛珩介绍，从2019年开始，「超视计科技」技术团队通过一年半时间打磨各个工程技术细节，于2020年11月正式发布HIS-SIM产品样机。紧接着一年的时间里，在三台样机上持续进行高强度的软硬件测试、改进升级、需求论证、功能添加整合，直至2021年9月终于完善产品样机。随后，多台HIS-SIM产品样机陆续奔赴上海、武汉、北京、广州、杭州、长春、厦门等十多家国内生命科学科研院所的公共仪器平台进行驻场演示，在不同用户、不同成像场景的使用反馈中全方位迅速提升产品品质，“例如用户操控软件，2019年至今修改已超5000多个版本，仪器操作更加便捷，功能更加稳定。”毛珩表示，「超视计科技」已与多家国际知名的上下游企业合作深入生产质控环节，并落实本土化制造商的售后优势，提供快速响应的仪器闭环维护和面向用户定制化需求的配置升级，目前HIS-SIM已成功实现商业化。毛珩介绍，以活细胞成像观测为载体，「超视计科技」的活细胞超分辨显微镜应用场景丰富，例如在基础研究中关于细胞的诸多科学问题、通过细胞器状态进行疾病早筛、活细胞病理诊断、精准疾病治疗、研究病毒入侵细胞的过程和机制、药物筛选、体外诊断应用等等。「超视计科技」为科研用户提供更高分辨率的显微镜工具、专业的生物样本成像服务以及个性化的数据处理服务，同时也为下游的医药企业提供成像器械端和数据分析端的研发支持。“由于观测对象是活的，很多操控都需要实时决策，这就需要将人工智能图像处理技术和人工智能运动控制技术结合到仪器中，也是未来发展趋势。”「超视计科技」的核心产品HIS-SIM推出的10Hz三维实时超分辨成像技术、长时程锁体锁视野技术，以及基于上述技术开发的多点位巡视成像和大视野拼接成像功能，无一不是“现场决策+智能控制”的最直观体现。
放眼国内外市场，毛珩理解道，缩短国内外高端显微镜差距的关键在于解决产品落地的市场需求，实现产业化、商业化。从高校科研到创业，作为在北大“国家队”出身的团队，毛珩谈到，在科研成果转化的过程中，最大的挑战在于“心态”，即科学家往往对技术存在“执念”。而科学家只是众多用户中的一个代表性用户，他们不一定切入到市场的核心问题，所研发的产品和真实的市场需求之间存在一定的差距。
在产品的商业化阶段，毛珩认为，企业既要教育市场，又要被市场所教育，这是一个双向的过程。而促成用户购买的关键，在于用功能打动用户，解决市场上所存在的实际问题。因此「超视计科技」以市场为导向，在高校院所仪器平台测试过程中实现快速迭代，同时在业内积累良好口碑，触达国内头部企业，助推商业化落地。毛珩表示，高端仪器是集大成者，但在核心元器件方面国内并不占优势，因此“超车”关键在于成像手段、系统集成、图像算法、智能控制等方面的创新和优化。他认为，在超分辨显微成像领域有许多颇有建树的华人学者，技术上国内外差距较小，因此，在“超分辨显微镜”赛道上实现“超车”有较好的基础。
基于此，「超视计科技」选中结构光超分辨显微镜这一战场，在扬长避短的基础上逐渐形成研发和生产规模，目前公司已生产2台HIS-SIM产品机和2台SIM与共聚焦结合的双模态HIS-Ultimate产品机用于广州成像中心和北京成像中心的对外测试服务；同时已生产4台HIS-SIM顶配产品机用于样机巡演测试；从去年9月至今已签署5台HIS-SIM产品销售订单，包括中科院上海生化细胞所、武汉大学生命科学学院、华中科技大学生命科学学院等国内知名生物医学科研高地。
毛珩将「超视计科技」定位为平台型企业，未来在认可度和销售额进一步提升后将继续拓展产品线，通过科技部部署与国内光电仪器制造企业共同“啃”下核心部件量产，涉足更大的活细胞成像市场，“实现弯道超车和国产替代”。
谈到未来规划，毛珩表示要将成熟产品“卖到国外去”，因此需要提升产品扩展性、兼容性和通用性，并将应用市场聚焦到整个单细胞成像领域，这也是「超视计科技」第一条管线的完整规划。「超视计科技」也计划在2023年年初启动A轮融资，并实现产品研发的代际升级，销售市场和品系的快速拓展，新产品的重磅发布，以及确立与下游企业应用市场的首批合作方案。