每周一播|第四期Cell周报-一篇文章，2个诺奖级的贡献（冷冻电镜及CRISPR）(重磅推荐)

iNature：Bustamante研究组解决了鹦鹉的蓝黄羽毛颜色的分子机制；Haering研究组鉴定了直接结合DNA的凝集素复合体，解析了凝集素锚定在染色体上的机制； Lerner等课题组综合分析了412例肌肉浸润性膀胱癌，鉴定了相应的肌肉浸润性膀胱癌的亚型，对于后期的精准治疗，很有借鉴意义；Subramaniam研究组使用冷冻电镜解析了CRISPR/anti-CRISPR相互作用，揭示了目标识别和抑制的机理细节；Lidke研究组使用晶体学和其他方法，揭示EGFR ligands epiregulin （EREG）和 epigen（EPGN）采用不同的稳定EGFR细胞外区域部分，使之形成不同二聚体构象。

1鹦鹉羽毛颜色的分子机制

鹦鹉羽毛含有红色，橙色和黄色的多烯色素，称为psittacofulvins。虎皮鹦鹉是在上个世纪已经被广泛繁殖，具有羽毛特征的一种鹦鹉，但潜在的基因控制羽毛的颜色是未知的。在这里，Bustamante研究组使用全基因组关联定位和基因表达分析来寻找孟德尔-蓝色基因座的基因，这基因消除了虎皮鹦鹉中的黄色色素沉着。Bustamante研究组发现蓝色性状是由于聚酮化合物合酶（MuPKS ）中的单个氨基酸取代（R644W）发生突变。在酵母中异源表达MuPKS时，黄色色素积累。质谱证实，这些黄色色素与羽毛中发现的颜色相符。 R644W替代消除了MuPKS活性。此外，来自不同鸟类的羽毛的基因表达数据表明，鹦鹉通过调节变化获得了羽毛的颜色，从而促进了羽毛上皮细胞中MuPKS的高表达。这些数据还帮助制定生化模型，可以解释鹦鹉的自然色差。

亮点

• 虎皮有鹦鹉中的多烯色素性状由以前没有研究过的聚酮化合物合酶负责；

• 保守残基的氨基酸的代换，是性状的关键保持形式；

• 聚酮化合物合成酶在进化中保持的非常保守；

• 不同的表达模式赋予鹦鹉羽毛多彩色素沉着的不同形式。

原文链接：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30941-8

2凝集素锚定在染色体上的机制

凝集素复合物协调有丝分裂染色体的形成，从而确保复制基因组的成功分离。了解凝集素复合物如何与染色体结合并改变其拓扑结构，对于了解细胞分裂期间发生的大规模染色质重排，背后的分子原理至关重要。在这里，Haering研究组鉴定了直接结合DNA的凝集素复合体，那是由Ycg1Cnd3的 HEAT重复和Brn1Cnd2   kleisin亚基形成。 DNA共晶体结构揭示了一个保守的带正电荷的沟槽，其恰好嵌合进DNA双螺旋。 kleisin蛋白亚基的肽环环绕结合DNA，像安全带一样，可以防止其解离。 kleisin环的牢固闭合，对于凝集素复合物与染色体的相互作用及其刺激凝集素复合体的ATP酶的活性至关重要。数据表明，凝集素蛋白复合物锚定在染色体上，可以形成大范围的染色质环。

亮点

• Condensin Brn1 kleisin 及 Ycg1 HEAT-repeat subunits创造了一个DNA结合groove；
  

• DNA通过kleisin环的“安全带”被紧固在DNA groove中；

• 凝集素ATP酶激活和染色体关联需要“Belt闭合”；

• DNA锚定可以为凝集素 -介导的染色质环形成提供基础。

原文链接：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31057-7

3肌肉侵袭的膀胱癌分子机制及分类

 Lerner等课题组综合分析了412例肌肉浸润性膀胱癌，那是以TCGA分析平台为基础的。 58个基因显著突变，所有的突变是与与APOBEC靶向的基因相关。 通过突变特征，聚类确定了具有75％5年生存率的高突变亚型。 mRNA表达聚类分析，并确定了一种较差的存活率，叫做“神经元”亚型，其中大多数肿瘤缺乏小细胞或神经内分泌组织学。 通过mRNA聚集，长非编码RNA（lncRNA）和miRNA表达聚类分析，鉴定到了具有上皮 - 间质转化状态的不同亚型，主要根据原位癌特征，组织学特征和存活率进行分类。 我们的分析确定了可能分层对不同治疗反应的5种表达亚型。

亮点

• 多平台分析，重新定义肌肉侵袭性膀胱癌症不同的亚型；

• 不同的亚型，有不同的治疗方式；

• 高突变的类型主要由APOBEC介导的诱变；

• APOBEC相关的突变特征对应于75％的5年存活率。
  

原文链接：

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)31056-5.pdf

4冷冻电镜揭示CRISPR/anti-CRISPR相互作用

原核细胞具有CRISPR介导的适应性免疫系统，可以保护它们免受外来遗传因素的侵袭，如病毒的入侵。该免疫系统的核心要素是RNA引导的监测复合物，能够以类似于RNA干扰的顺序和位点特异性方式，靶向非自身DNA或RNA，并进行降解。虽然复合物在其组成和结构中显示出相当多样性，但是目标识别和切割的许多基本机制是高度保守的。使用冷冻电子显微镜（cryo-EM），Subramaniam研究组显示目标双链DNA（dsDNA）与类型I-F CRISPR系统 yersinia（Csy）监视复合体的结合，导致复合物中的大量的四级和三级结构发生变化，通过反式作用解旋酶核酸酶靶向dsDNA降解的途径中可能是必需的。比较dsDNA结合之前和之后监测复合物的结构，或者是与三个病毒编码的抑制dsDNA结合的抗CRISPR抑制物复合，揭示了目标识别和抑制的机理细节。

亮点

• 冷冻电镜得到了具有和不具有结合dsDNA的Csy监测复合物的结构；

• dsDNA靶向结合诱导Csy复合体的结构发生改变；

• 可视化PAM识别和spacer:protospacer异源双链体形成；

• 抗CRISPR抑制剂的结合位点的确定，阻碍dsDNA结合。
  

原文链接：

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)31055-3.pdf

5不同EGFR配体起作用的分子机制

表皮生长因子受体（EGFR）调节许多关键的细胞程序，EGFR有七种不同的激活配体，同时他们以不同的方式整合细胞信号传导。使用晶体学和其他方法，Lidke研究组展示EGFR ligands epiregulin （EREG）和 epigen（EPGN）采用不同的稳定EGFR细胞外区域部分，使之形成不同二聚体构象。因此，EREG或EPGN诱导形成EGFR二聚体，比EGF诱导产生的更不稳定，这也使使EREG或EPGN成为EGFR二聚化的部分激动剂。出乎意料的是，与EGF相比，这种弱化的二聚体引起更多持续的EGFR信号传导，促进乳腺癌细胞的分化，而不是增殖。这些研究结果揭示，通过受体二聚化强度和信号传导动力来定义对不同EGFR配体的反应。这些发现对于了解受体酪氨酸激酶（RTK）信号特异性具有广泛的意义。同时这些结果还表明RTK和G蛋白偶联受体的部分和/或偏向激动之间的平行，以及用于校正RTK信号输出的新的治疗机会。

亮点：

• 不同的EGFR配体结合EGFR，但是EGFR具有不同结构的受体二聚体；

• EREG及EPGN更弱及更短的EGFR二聚化作用；
  

• 更弱的EGFR二聚化作用，引起持续的EGFR信号；

• EREG及EPGN通过EGFR的作用，引起细胞分化。
  

原文链接：

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)31066-8.pdf

延伸阅读

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