重磅推荐|3篇Nature同时报道TRPML蛋白冷冻电镜结构
iNature：瞬时粘液蛋白电位受体1（TRPML1）是一种Ca 2+释放的阳离子通道，其介导溶酶体的钙信号和溶酶体体内平衡。 TRPML1中的突变导致IV型粘液脂血症，一种严重的溶酶体储存障碍。在这里，Li研究组报告全长人TRPML1的两个电子冷冻显微镜结构：在封闭状态下pH 7.0的3.72埃-apo结构，以及处于开放状态的pH6.0的3.49埃-激动剂结合结构。Li研究组的工作揭示了TRPML通道的调节机制，有助于更好地理解TRP通道活化，并提供对了解粘液脂血症IV型发病机制。同时，另外2篇文章分别阐述了TRPML1及TRPML3的结构，这也说明了TRPML结构的重要性，对于疾病的理解，更深一层。
TRPML1是瞬时电位受体（TRPML）通道的粘蛋白亚家族的蛋白成员，是一种哺乳动物内内含体阳离子可渗透性通道【1-3】，是运输【4-6】和自噬相关事件的重要调节因子【7-9】， TRPML1的活性受溶酶体腔和细胞溶质空间中的Ca2 +和H +的浓度调节.TRML1也作为质子露出口，负责防止溶酶体过度酸化【10，11】。TRPML1由各种小分子化合物【12,13】{例如，粘蛋白合成激动剂1（ML-SA1）和MK6-83）和磷脂酰肌醇-3,5-二磷酸酯（PtdIns（3,5）P2）}【14,15 】，并被鞘磷脂和PtdIns（4,5）P216抑制。通过TRPML1从溶酶体腔向细胞质转移Ca2 +，在许多内体细胞依赖性细胞过程【2,3】（如胆固醇积聚，脂质运输，胞吐作用和自噬）中是必不可少的。 TRPML1中的突变，导致神经退行性溶酶体贮积病-4型粘液性脂蛋白血症【17-19】，出现认知，语言和运动缺陷以及视网膜变性【20,21】。
TRPML离子在原虫中【16,22】广泛存在。 另外，在哺乳动物细胞中，两种TRPML蛋白TRPML2和TRPML3，与TRPML1在一些高度保守的结构域里面，序列高度一致。TRPML2表达高度限于淋巴细胞等类型的免疫细胞【23】，而在Trpml3功能突变的小鼠中，会出现耳聋，色素沉着缺陷和盘旋行为【24,25】。 因此，TRPML1及TRPML3的结构可能对于更进一步了解Ca 2+介导的溶酶体活性，溶酶体离子，体内平衡，粘液脂蛋白IV型发病机制及功能，具有重要的意义。
电子冷冻显微镜（cryo-EM）的突破加速了TRP通道【26-34】的结构测定，并提供有价值的见解功能机制和分子动态学视角。 最近，人类TRPML1的结构已报道腔内结构域【35】。 该结构具有类似的向PKD2 【32】的多囊性结构域的结构， 然而，TRPML1的全长结构和其调控机制尚待阐明。
Li研究组报告全长人TRPML1的两个电子冷冻显微镜结构：在封闭状态下pH 7.0的3.72埃-apo结构，以及处于开放状态的pH6.0的3.49埃-激动剂结合结构。Li研究组的工作揭示了TRPML通道的调节机制，有助于更好地理解TRP通道活化，并提供对了解粘液脂血症IV型发病机制。
延伸阅读
原文链接
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24055.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24036.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24035.html
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