Nature|曹雪涛研究组揭示TET2在炎症应答中的新功能

iNature：在果蝇中由Tet蛋白质氧化的RNA 5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）的功能已被最近揭示。然而，哺乳动物mRNA中5-mC的转换和功能尚不清楚。曹雪涛研究组发现DNA修饰酶Tet2分子可以通过调控RNA修饰的新方式，促进机体增加天然免疫细胞的数量和功能，以应对病原体感染及其炎症反应。该发现不仅从免疫学角度为机体抵抗病原体感染的天然免疫机制提出了新观点，也在表观机制层面揭示了Tet2参与基因表达转录后调控的新模式，为有效防治感染性疾病和控制炎症性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。

TET酶的发现是表观遗传学中最大的发现之一。他们提供了一个主要假设的途径：活性DNA去甲基化的机制基础。在染色体10和11之间可以发生易位，从而产生MLL-TET1融合蛋白。在过去的5年中，TET蛋白已被证明可以催化5-甲基胞嘧啶（5mC）的迭代去甲基化步骤。首先将5mC转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），然后分别通过TET1-3转化为5-甲酰基胞嘧啶（5fC），然后转化为5-羧基胞嘧啶（5caC）。 5fC和5caC都可以通过末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）转化为未修饰的C。

DNA去甲基化途径概述

所有三种TET酶都具有使用O2使α-酮戊二酸脱羧的CD（Cys-富含和DSBH区域）结构域，从而生成将5mC转化成5hmC的高价态氧化铁（以及5hmC→5fC→5caC）。 TET1和TET3也有一个CXXC域，尽管TET2没有。 CXXC结构域通常结合未甲基化的CpG二核苷酸，但是在TET酶中它们结合5mC和5hmC。 CXXC结构域的确切作用尚未完全了解，但可能涉及将酶靶向基因组的特定区域。

TET2潜在的作用

 TET酶的表达水平和细胞类型分布也不同。在胚胎干细胞中发现TET1 / 2，而在生殖系中发现TET3。这些差异的意义以及TET如何调控的机制在很大程度上还是未知的。这些酶的潜在生物学作用正在变得清晰。怀疑TETs和5mc衍生物在发展中是重要的。父本染色体的活性DNA去甲基化是受精合子早期发育的重要组成部分。 TET介导的DNA去甲基化可能对这一过程至关重要。关于5hmC的最有趣的发现是其在人脑中的显着丰富。它被认为在基因表达的调控中起作用，但是这个基地的许多方面仍然是推测性的。

TET2在炎症中潜在的作用机制

另外，天然免疫系统一旦感知到病原体感染，会马上诱导产生大量天然免疫细胞并通过促发炎症反应以期清除入侵的病原体，但天然免疫与炎症反应是一把双刃剑，过度活化会损伤机体。如何有效适度地平衡调控天然免疫与炎症反应的发生与终止，是免疫学领域的一个重大科学问题。

直到最近，TET蛋白质在果蝇中氧化RNA 5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）的功能才被揭示。然而，哺乳动物mRNA中5-mC的转换和功能尚不清楚。Tet2主要以酶活性依赖的方式抑制髓系恶性肿瘤，并且以非活性依赖性的方式去应对炎症。髓细胞生成是急性和慢性感染中常见的宿主免疫应答;然而，它的表观遗传机制需要被确定。在这里，曹雪涛研究组表明，Tet2通过降低对于细胞因子诱导的髓系生成至关重要的JAK-STAT途径的关键负调节因子Socs3的mRNA水平，来促进腹部败血症诱导的紧急性骨髓生成和寄生虫诱导的肥大细胞扩增。

TET2降低mRNA甲基化水平

 Tet2通过Adar1抑制Socs3表达，其以不依赖于RNA编辑的方式结合和破坏Socs3 mRNA的稳定性。对于mRNA水平上Tet2调节的潜在机制，曹雪涛研究组认为Tet2是介导mRNA中5-mC的氧化。 Tet2缺陷导致甲基化胞嘧啶的转录组范围外，包括Socs3的3'非翻译区中的那些，其可能通过胞嘧啶甲基化特异性读出器如RNA解旋酶影响Adar1结合的双链RNA形成。

TET2作用model

曹雪涛研究组揭示了先前未知的Tet2在表观遗传转录水平的调节作用，在哺乳动物系统感染期间通过降低mRNA中的5-mC，促进成骨细胞生成。此外，胞嘧啶甲基化对双链RNA形成和mRNA中Adar1结合的抑制作用揭示了其在哺乳动物系统中的新的生理作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/nature25434

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