Nature | 清华大学肖百龙/李雪明首次解析机械力受体PIEZO1在脂膜环境中的受力展平过程
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PIEZO 通道响应皮牛顿级力规模的力量来介导关键的生理和病理生理过程。洗涤剂溶解的 PIEZO 通道形成碗形三聚体，包括一个带有细胞外帽的中央离子传导孔和三个带有细胞内束的弯曲和非平面叶片，这些叶片可能在脂质膜内经历力诱导的变形。然而，脂质膜中 PIEZO 通道门控动力学的结构和机制仍未得到解决。
2022年4月6日，清华大学肖百龙及李雪明共同通讯（杨旭中、林超、陈旭东、李首卿为共同第一作者）在Nature 在线发表题为“Structure deformation and curvature sensing of PIEZO1 in lipid membranes”的研究论文，该研究确定了在脂质体囊泡中重组的 PIEZO1 的弯曲和扁平结构，直接可视化了 PIEZO1-脂质双层系统的显著可变形性和扁平结构中约 300nm2 的平面内面积膨胀。
PIEZO1 的弯曲结构类似于由洗涤剂胶束确定的结构，但具有许多结合的磷脂。相比之下，扁平结构表现出膜张力引起的叶片扁平化、梁弯曲以及帽的分离和旋转，这可能共同导致离子传导通路的门控。基于测量的 PIEZO1 的平面内膜面积膨胀和刚度常数，该研究计算了约 1.9 pN nm-1 的半最大活化张力，与实验测量值相匹配。因此，该研究提供了对 PIEZO1 显著的可变形性和结构重排，如何在脂质膜中实现精细的机械敏感性和独特的基于曲率的门控的基本理解。
PIEZO 通道是机械激活的阳离子通道，具有出色的机械敏感性。例如，PIEZO1 可以固有地响应膜张力的变化，测量的半最大活化张力 (T50) 约为 1.4 mN m-1（相当于 1.4 pN nm-1）。这种高机械敏感性可以使 PIEZO 通道在各种细胞类型中充当多功能机械传感器，从而介导许多重要的生理过程。例如，PIEZO1 是心血管发育和功能、血压调节、骨形成和重塑、红细胞体积调节和先天免疫所必需的，而 PIEZO2 在介导轻触、本体感觉、内感觉和触觉疼痛的体感神经元中起主导作用。PIEZO1 和 PIEZO2 的突变与各种形式的人类遗传疾病有关，证明了它们作为新型治疗靶点的临床相关性和有效性。
PIEZO1的受力形变与门控机制模式图
PIEZO 通道形成螺旋桨形同源三聚体。3 个亚基中的每一个中 38 个跨膜螺旋的异常弯曲排列，共同形成了膜平面中的标志性纳米碗结构。在脂质体囊泡中重组的 PIEZO1 已被证明可弯曲驻留膜，并在生物学相关力下经历可逆的展平，从而提出 PIEZO 通道使用基于结构的膜穹顶机制，这说明了它们非凡的机械敏感性。为了测试这种基于曲率的门控机制，该研究旨在确定在脂质体中重组的 PIEZO1 的弯曲和扁平结构，能够直接分析 PIEZO1 在脂质膜中的结构动力学。
该研究确定了在脂质体囊泡中重组的 PIEZO1 的弯曲和扁平结构，直接可视化了 PIEZO1-脂质双层系统的显著可变形性和扁平结构中约 300nm2 的平面内面积膨胀。
PIEZO1 的弯曲结构类似于由洗涤剂胶束确定的结构，但具有许多结合的磷脂。相比之下，扁平结构表现出膜张力引起的叶片扁平化、梁弯曲以及帽的分离和旋转，这可能共同导致离子传导通路的门控。基于测量的 PIEZO1 的平面内膜面积膨胀和刚度常数，该研究计算了约 1.9 pN nm-1 的半最大活化张力，与实验测量值相匹配。因此，该研究提供了对 PIEZO1 显著的可变形性和结构重排，如何在脂质膜中实现精细的机械敏感性和独特的基于曲率的门控的基本理解。
总结而言，本研究首次实现了对机械力受体PIEZO1通道在脂膜上受力状态下的动态结构解析，揭示了其受力形变与脂膜曲率感知的特性，定量了其皮牛尺度的机械敏感性，建立了其曲率感知理论学说，从根本上解答了其将物理机械刺激转化成生物电信号这一PIEZO诺奖研究的未解之谜。无形的力在物理上可被定义为受力对象的形变。而PIEZO正是利用其纳米尺度的曲率形变去探测皮牛尺度的力，从而成为一类低能耗的超敏机械力感受器，不由让研究者们惊叹生命过程与物理原理的交汇之美！
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04574-8
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