5篇Gut | 香港中文大学于君等团队发现新冠病毒会感染人类肝细胞和胆管细胞从而造成局部损伤

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患者中 γ-谷氨酰转移酶 (37%) 和总胆红素 (5%) 异常升高，这与 COVID-19 相关死亡率较高有关。然而，SARS-CoV-2是否会感染人类肝细胞和胆管细胞从而造成局部损伤尚未见报道。

2022年4月22日，香港中文大学于君，中山大学许丽霞及李晓星共同通讯在Gut（IF=23）在线发表题为“Mechanistic insight of SARS-CoV-2 infection using human hepatobiliary organoids  ”的研究论文，人类类器官被用来在细胞和分子水平上研究 SARS-CoV-2 感染及其诱导的肝损伤。该研究首先从 7 名肝癌患者的邻近正常组织中建立了 5 个肝脏类器官和 2 个胆道类器官。该研究检查了人类肝脏和胆道类器官对直接从一名中度 COVID-19 患者中分离出来的 SARS-CoV-2 的敏感性。

在人类肝脏和胆道类器官的斑块区域中很容易检测到 SARS-CoV-2 刺突 (S) 糖蛋白的表达，但在未感染的对照中检测不到。在感染 SARS-CoV-2 后 24 小时，肝脏和胆道类器官中 SARS-CoV-2 的病毒载量显著增加，在肝脏类器官及胆道类器官中分别保持稳定 96 小时和 48 小时。同时，该研究发现活的 SARS-CoV-2 可以在裂解的类器官及其培养上清液中扩增，推断人类肝脏和胆道类器官对 SARS-CoV-2 易感并支持强大的病毒复制。

另外，2022年4月6日，香港中文大学于君团队在（IF=23）在线发表题为“Cigarette smoke promotes colorectal cancer through modulation of gut microbiota and related metabolites ”的研究论文，该研究发现香烟烟雾引起的肠道菌群失调在结直肠癌中具有促肿瘤作用。烟雾引起的肠道菌群失调会改变肠道代谢物并损害肠道屏障功能，这可能会激活结肠上皮中的致癌 MAPK/ERK 信号传导（点击阅读）。2022年3月11日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes ”的文章，该文章回顾了肠道微生物与化疗和 ICI 相互作用的机制见解，特别关注肠道细菌与癌症治疗的药代动力学（例如代谢、酶降解）或药效学（例如免疫调节）之间的相互作用。该文章探索临床环境中基本发现的转化潜力，包括使用微生物作为预测生物标志物和抗生素、益生菌、益生元、饮食调节和 FMT 的微生物调节。该文章进一步讨论了目前癌症患者肠道微生物群调节的局限性，并为未来的研究提出了重要的方向。在个性化医疗时代，了解微生物群及其与癌症的相互作用至关重要。操纵肠道微生物群以增强癌症治疗反应可以为癌症治疗提供新的见解（点击阅读）。

2022年3月1日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的生存率低。该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物（点击阅读）。

2021年8月3日，香港中文大学于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大学夏强共同通讯在Gut (IF=23)在线发表题为“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究论文，该研究详细的代谢组学评估显示，HCC 患者和对照个体的血清、肝组织和粪便样本中存在明显的代谢物簇 (p<0.001)。血清、组织和粪便代谢物的综合代谢组分析揭示了 HCC 患者的代谢改变。在门静脉中，该研究确定了升高和耗尽的代谢物，表明它们可能在 HCC 发展中发挥作用（点击阅读）。

结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一。尽管早期CRC筛查和预防有许多策略，但预计其负担将进一步增加。有证据支持饮食、吸烟、肥胖和运动等生活方式与 CRC 之间存在关联。

吸烟会增加患肺癌的风险，大约 80% 的原发性肺癌可归因于吸烟。吸烟还会增加其他不直接接触香烟烟雾的器官患癌症的风险，例如结肠、直肠、胰腺和肾脏。研究表明，吸烟与人类的 CRC 发病率和死亡率显著相关，并且在动物模型中还观察到吸烟会增加 CRC 发展的风险。然而，吸烟促进结直肠癌发生和进展的机制尚不清楚。

在人类戒烟后观察到细菌多样性增加。报告还表明，微生物组和粘蛋白结构的改变与吸烟有关。此外，来自 CRC 患者的肠道微生物可以促进受体小鼠的结肠肿瘤发生。然而，肠道微生物群的改变是否代表吸烟和结直肠癌之间的联系仍然难以捉摸。

香烟烟雾会增加小鼠的结直肠肿瘤发生率（图源自Gut ）

该研究经偶氮甲烷处理的 C57BL/6 小鼠每天 2 小时暴露于香烟烟雾或清洁空气中，持续 28 周。该研究发现与不吸烟的对照小鼠相比，暴露于香烟烟雾的小鼠肿瘤发病率和细胞增殖显著增加。在暴露于烟雾的小鼠中观察到肠道微生物菌群失调，其中细菌种类的丰度存在显著差异，包括 Eggerthella lenta 的富集和 Parabacteroides distasonis 和 Lactobacillus spp 的耗竭。

代谢组学分析显示，暴露于烟雾的小鼠结肠中的胆汁酸代谢物增加，尤其是牛磺脱氧胆酸 (TDCA)。该研究发现 E. lenta 在暴露于烟雾的小鼠中与 TDCA 具有最正相关。此外，暴露于烟雾的小鼠表现出增强的致癌 MAPK/ERK信号（TDCA 的下游靶标）和肠道屏障功能受损。此外，移植了暴露于烟雾的小鼠（GF-AOMS）的粪便的无菌小鼠结肠细胞增殖增加。同样，GF-AOMS 显示肠道大肠杆菌和 TDCA 的丰度增加，激活 MAPK/ERK 通路和结肠上皮的肠道屏障受损。

总之，该研究发现香烟烟雾引起的肠道菌群失调在结直肠癌中具有促肿瘤作用。烟雾引起的肠道菌群失调会改变肠道代谢物并损害肠道屏障功能，这可能会激活结肠上皮中的致癌 MAPK/ERK 信号传导。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/04/05/gutjnl-2021-325021

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