Gut | 香港中文大学于君团队发现YTHDF1可增强结直肠癌的抗肿瘤免疫并增强抗PD-1的疗效

iNature

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是世界上最常见的癌症之一。它仍然是一种致命的癌症，在转移患者中5年生存率低于20%免疫检查点阻断(ICB)对结直肠癌患者显示出有益的作用。然而，只有一小部分高微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷的患者对ICB有反应。因此，了解CRC中免疫逃避的分子机制，并确定可以改善错配修复熟练、低微卫星不稳定或微卫星稳定(MSS) CRC患者对免疫治疗的反应的治疗策略至关重要。

N⁶-甲基腺苷(m⁶A)是最丰富的RNA修饰之一，估计每个mRNA分子上有3-5个m⁶A位点。m⁶A修改由写入器、橡皮擦和读卡器规定。m⁶A书写器催化m⁶A的形成，由METTL3, METTL14和WTAP的蛋白质复合体组成。m⁶A标记也被包括FTO和ALKBH5在内的橡皮擦主动去除。m⁶A读本，如YTH n6 -甲基腺苷RNA结合蛋白1/2/3 (YTHDF1/2/3)， YTHDC1/2和IGF2BP1/2/3与m⁶A修饰的mRNA结合以决定m⁶A修饰mRNA的命运。m⁶A调节剂如YTHDF1, METTL3和ALKBH5在癌症中已被深入研究。YTHDF1的上调已被报道与各种癌症类型的不良预后相关，YTHDF1可促进肿瘤发生和癌症转移。然而，YTHDF1在肿瘤免疫微环境(TIME)中的作用尚不清楚。

2023年1月30日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=32）杂志在线发表题为“Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer”的研究论文，该研究通过整合MeRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq发现p65/Rela是YTHDF1的靶点。YTHDF1促进p65转译上调CXCL1，增加MDSC通过CXCL1- cxcr2轴的迁移。增加的MSDCs在TIME中拮抗功能性CD8+ T细胞。重要的是，通过CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)或VNPs-siYTHDF1靶向YTHDF1增强了MSI-H CRC中的抗PD1疗效，并克服了MSS CRC中的抗PD1耐药性。总之，该研究表明YTHDF1通过m⁶A-p65-CXCL1/CXCR2轴抑制抗肿瘤免疫，促进CRC，是免疫检查点阻断治疗的治疗靶点。

另外，在2022年6月17日，iNature编辑部总结了于君团队发表了8篇Gastroenterology/Gut，在结肠癌发病机制取得重要进展及肠道微生物与肿瘤的发生（点击阅读）。

为了探讨N⁶-甲基腺苷(m⁶A)在肿瘤免疫微环境(tumour immune microenvironment，TIME)中的作用。在此，该研究阐明了YTH N⁶-甲基ladenosine RNA结合蛋白1 (YTHDF1)在结直肠癌(colorectal cancer，CRC) TIME中的作用和机制。

研究人员在组织微阵列(N=408)和TCGA (N=526)队列中评估YTHDF1的临床意义。YTHDF1功能在同基因肿瘤、肠道特异性YTHDF1敲入小鼠和人源化小鼠中被确定。采用单细胞RNA-seq (scRNA-seq)对TIME进行分析。甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)、RNA测序(RNA-seq)和核糖体测序(ripo -seq)用于鉴定YTHDF1的直接靶点。囊泡样纳米颗粒(VNPs)包封YTHDF1- siRNA用于体内YTHDF1沉默。

在这项研究中，研究人员发现YTHDF1的表达与癌症基因组图谱(TCGA) CRC数据集中的干扰素γ (IFN-γ)特征呈负相关。此外，研究首次证明了在MSS和MSI-H的小鼠CRC细胞中，Ythdf1的基因缺失可以诱导MDSCs的积累，并抑制同基因CRC小鼠和人源化小鼠中T细胞的浸润。相反，肠道特异性Ythdf1敲入驱动免疫抑制时间，促进自发CRC的形成。通过甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)、RNA-seq和Ribo -seq的综合分析，YTHDF1-m⁶A-p65-CXCL1轴被确定为YTHDF1诱导的免疫抑制机制，导致MDSCs招募抑制功能性CD8+ T细胞等效应细胞。

此外，通过CRISPR或囊泡样纳米颗粒(vesicle-like nanoparticles，VNPs)-siRNA靶向YTHDF1增强了MSS和MSI-H模型中抗PD1的疗效，支持YTHDF1作为CRC免疫治疗的治疗靶点。

m⁶A-YTHDF1-p65-CXCL1轴诱导MDSC积累，从而抑制CRC中T细胞功能的机制模型（图源自Gut ）

综上所述，该研究表明YTHDF1在CRC中的表达通过激活m⁶A-p65-CXCL1轴招募免疫抑制MDSCs抑制T细胞，从而促进CRC的发生。靶向YTHDF1 +抗PD1治疗显示出对CRC的抗肿瘤疗效，证实YTHDF1是CRC的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/29/gutjnl-2022-328845

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