8篇Gastroenterology/Gut | 香港中文大学于君等团队发现调控结直肠癌进展的新机理

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N⁶-甲基腺苷 (m⁶A) 是最普遍的 RNA 修饰，被认为是结直肠癌 (CRC) 中重要的表观转录组学机制。该研究的目标是探索由甲基转移酶 3 (METTL3) 驱动的肿瘤内在 m⁶A 修饰是否以及如何决定 CRC 的免疫景观。

2022年6月11日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology （IF=23）在线发表题为“METTL3 inhibits anti-tumor immunity by targeting m⁶A-BHLHE41-CXCL1/CXCR2 axis to promote colorectal cancer ”的研究论文，该研究证明了 CRC 细胞中 METTL3 的沉默减少了髓源性抑制细胞 (MDSC)的积累，以维持 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞的活化和增殖，并最终抑制了 Apc^Min/+Mettl3^+/- 小鼠、CD34⁺ 人源化小鼠和同基因小鼠模型中的 CRC。从机制上讲，METTL3 激活了 m⁶A-BHLHE41-CXCL1 轴。METTL3 以 m⁶A 依赖性方式促进 BHLHE41 表达，随后诱导 CXCL1 转录以增强体外 MDSC 迁移。然而，在 BHLHE41 耗尽、CXCL1 蛋白或 CXCR2 抑制剂 SB265610 给药时，这种影响可以忽略不计，这表明 METTL3 通过 BHLHE41-CXCL1/CXCR2 促进 MDSC 迁移。一致地，抗 Gr1 抗体或 SB265610 对 MDSCs 的消耗阻止了 METTL3 在体内的肿瘤促进作用。重要的是，通过 METTL3-sgRNA 或特异性抑制剂靶向 METTL3 增强了抗 PD1 治疗的效果。

总之，该研究证明了 CRC 细胞中 METTL3 的沉默减少了 MDSC 的积累，以维持 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞的活化和增殖，并最终抑制了 Apc^Min/+Mettl3^+/- 小鼠、CD34⁺ 人源化小鼠和同基因小鼠模型中的 CRC。

另外，2022年6月6日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology（IF=23）在线发表题为“Uncovering 1,058 novel human enteric DNA viruses through deep long-read third-generation sequencing and their clinical impact ”的研究论文，该研究从人类粪便中提取了足够的病毒 DNA，用于超深度 PacBio 测序（>10μg）和 Illumina 测序（>1μg）。与以前的方案相比，提取的病毒 DNA 的平均量增加了 14 倍。该研究获得的 PacBio 长读长和 Illumina 短读长比以前的研究高 290 倍。该研究发现了 1,058 种新型人类肠道病毒。这些发现有助于临床诊断、当前的病毒参考基因组和未来的病毒组研究（点击阅读）。

2022年5月20日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的不良生存率。SQLE 通过诱导细胞周期进程和抑制细胞凋亡来促进 CRC 细胞增殖。总之，该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物（点击阅读）。

2022年4月22日，香港中文大学于君，中山大学许丽霞及李晓星共同通讯在Gut（IF=23）在线发表题为“Mechanistic insight of SARS-CoV-2 infection using human hepatobiliary organoids  ”的研究论文，人类类器官被用来在细胞和分子水平上研究 SARS-CoV-2 感染及其诱导的肝损伤。该研究首先从 7 名肝癌患者的邻近正常组织中建立了 5 个肝脏类器官和 2 个胆道类器官。该研究检查了人类肝脏和胆道类器官对直接从一名中度 COVID-19 患者中分离出来的 SARS-CoV-2 的敏感性。在人类肝脏和胆道类器官的斑块区域中很容易检测到 SARS-CoV-2 刺突 (S) 糖蛋白的表达，但在未感染的对照中检测不到。在感染 SARS-CoV-2 后 24 小时，肝脏和胆道类器官中 SARS-CoV-2 的病毒载量显著增加，在肝脏类器官及胆道类器官中分别保持稳定 96 小时和 48 小时。同时，该研究发现活的 SARS-CoV-2 可以在裂解的类器官及其培养上清液中扩增，推断人类肝脏和胆道类器官对 SARS-CoV-2 易感并支持强大的病毒复制（点击阅读）。

2022年4月6日，香港中文大学于君团队在（IF=23）在线发表题为“Cigarette smoke promotes colorectal cancer through modulation of gut microbiota and related metabolites ”的研究论文，该研究发现香烟烟雾引起的肠道菌群失调在结直肠癌中具有促肿瘤作用。烟雾引起的肠道菌群失调会改变肠道代谢物并损害肠道屏障功能，这可能会激活结肠上皮中的致癌 MAPK/ERK 信号传导（点击阅读）。2022年3月11日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes ”的文章，该文章回顾了肠道微生物与化疗和 ICI 相互作用的机制见解，特别关注肠道细菌与癌症治疗的药代动力学（例如代谢、酶降解）或药效学（例如免疫调节）之间的相互作用。该文章探索临床环境中基本发现的转化潜力，包括使用微生物作为预测生物标志物和抗生素、益生菌、益生元、饮食调节和 FMT 的微生物调节。该文章进一步讨论了目前癌症患者肠道微生物群调节的局限性，并为未来的研究提出了重要的方向。在个性化医疗时代，了解微生物群及其与癌症的相互作用至关重要。操纵肠道微生物群以增强癌症治疗反应可以为癌症治疗提供新的见解（点击阅读）。

2022年3月1日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的生存率低。该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物（点击阅读）。

2021年8月3日，香港中文大学于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大学夏强共同通讯在Gut (IF=23)在线发表题为“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究论文，该研究详细的代谢组学评估显示，HCC 患者和对照个体的血清、肝组织和粪便样本中存在明显的代谢物簇 (p<0.001)。血清、组织和粪便代谢物的综合代谢组分析揭示了 HCC 患者的代谢改变。在门静脉中，该研究确定了升高和耗尽的代谢物，表明它们可能在 HCC 发展中发挥作用（点击阅读）。

结直肠癌 (CRC) 是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。超过 20% 的 CRC 患者被诊断为晚期，5 年生存率为 14%。免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断（ICB）疗法，已成为最有希望的癌症治疗策略之一。免疫检查点抑制剂 (ICI) 已被批准用于具有高微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 的晚期 CRC。然而，大多数 CRC 患者是微卫星稳定 (MSS) 并且对 ICB 具有抗性，这突出了迫切需要深入研究 CRC 中肿瘤细胞内在事件与宿主免疫反应之间的关系。

结直肠肿瘤发生涉及一系列遗传、表观遗传和表观转录组学改变。RNA N⁶-甲基腺苷 (m⁶A) 是人类中最丰富的 mRNA 修饰，它是 mRNA 剪接、翻译和降解的转录后控制的关键决定因素。 m⁶A 由一组 m⁶A 调节酶动态调节，包括写入器（METTL3/METTL14/WTAP）、擦除器（FTO 和 ALKBH5）和读取器（YTHDF1-3 和 YTHDC1-2）。

文章模式图（图源自Gastroenterology ）

m⁶A 调节剂在肿瘤发生中起重要作用。在 CRC 中， METTL3-m6A 轴在促进结直肠肿瘤发生中的肿瘤内在作用。此外，m⁶A 修饰已被确定为宿主免疫的关键调节剂；然而，尚不清楚肿瘤细胞中 mRNA m⁶A 修饰的失调是否以及如何影响 CRC 的免疫状况。

免疫抑制是恶性肿瘤的标志。免疫抑制性肿瘤环境的特征在于免疫抑制性细胞的积累，包括髓源性抑制细胞 (MDSC) 和肿瘤源性细胞因子。MDSCs能强烈抑制T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，从而影响抗肿瘤免疫。MDSCs 可能有助于对 ICI 的抵抗，抑制 MDSC 介导的免疫抑制可提高 ICI 对晚期 CRC 患者的效果。

该研究证明了 CRC 细胞中 METTL3 的沉默减少了髓源性抑制细胞 (MDSC)的积累，以维持 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞的活化和增殖，并最终抑制了 Apc^Min/+Mettl3^+/- 小鼠、CD34⁺ 人源化小鼠和同基因小鼠模型中的 CRC。从机制上讲，METTL3 激活了 m⁶A-BHLHE41-CXCL1 轴。METTL3 以 m⁶A 依赖性方式促进 BHLHE41 表达，随后诱导 CXCL1 转录以增强体外 MDSC 迁移。

然而，在 BHLHE41 耗尽、CXCL1 蛋白或 CXCR2 抑制剂 SB265610 给药时，这种影响可以忽略不计，这表明 METTL3 通过 BHLHE41-CXCL1/CXCR2 促进 MDSC 迁移。一致地，抗 Gr1 抗体或 SB265610 对 MDSCs 的消耗阻止了 METTL3 在体内的肿瘤促进作用。重要的是，通过 METTL3-sgRNA 或特异性抑制剂靶向 METTL3 增强了抗 PD1 治疗的效果。

总之，该研究证明了 CRC 细胞中 METTL3 的沉默减少了 MDSC 的积累，以维持 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞的活化和增殖，并最终抑制了 Apc^Min/+Mettl3^+/- 小鼠、CD34⁺ 人源化小鼠和同基因小鼠模型中的 CRC。

参考消息：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(22)00629-1/fulltext

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