Gastroenterology | 再取进展！香港中文大学于君团队揭示了ALKBH5抑制结直肠癌免疫微环境的机理

iNature

免疫检查点阻断(ICB)治疗仅对一小部分结直肠癌(CRC)患者有益，并且确定调节ICB疗效的CRC内在事件是一个未满足的需求。

2023年5月9日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology（IF=34）在线发表了题为“ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy”的研究论文，该研究揭示了AlkB同源物5 (ALKBH5)，一种RNA N⁶ -甲基腺苷(m⁶A ) 去甲基化酶，能驱动免疫抑制，是促进结直肠癌ICB治疗的分子靶点。

该研究在CRC中发现了ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1轴，该轴驱动免疫抑制以促进肿瘤发生。研究结果表明，靶向ALKBH5是一种很有前途的策略，能使CRC对免疫治疗重新敏感。

另外，在2023年2月1日，iNature编辑部总结了于君团队发表了9篇Gastroenterology/Gut，在结肠癌发病机制取得重要进展及肠道微生物与肿瘤的发生（点击阅读）。

结直肠癌(CRC)是全球最常见的癌症之一，2018年有180万新病例。由于肿瘤的转移和复发，结直肠癌的死亡率仍然很高。结直肠癌的发生和发展涉及一系列遗传和表观遗传改变，也受肿瘤免疫微环境的影响(TIME)。虽然在结直肠癌的化疗和免疫治疗方面取得了很大进展，但结直肠癌患者的预后并不理想。免疫检查点阻断(ICB)疗法(例如抗PD-1)仅对微卫星不稳定性高(MSI-H)的免疫“热”结直肠癌的一小部分患者有益。因此，为了开发新的抗CRC免疫治疗策略，阐明CRC内在事件与宿主免疫应答之间的串扰是一个未被满足的需求。

N⁶-甲基腺苷(m⁶A ) RNA修饰是肿瘤生物学中的一种表转录组调控机制。它是mRNA中最丰富的修饰，调控mRNA的剪接、降解和翻译。m⁶A修饰受到m6A写入器(METTL3/METTL14/WTAP)和擦除器(ALKBH5/FTO)的动态调控，它们分别诱导m⁶A甲基化和去甲基化。YTHDF1/2/3、YTHDC1/2、IGF2BP1/2/3等m⁶A读取器可直接与m⁶A修饰的mRNA结合，导致mRNA的剪接、输出、稳定性和翻译发生改变。

最近的研究暗示了m⁶A写入器、擦除器和读取器在癌症中的关键作用。然而，RNA m⁶A修饰在调节TIME中的作用在很大程度上仍未被探索。在本研究中, 该研究发现ALKBH5在原发性结直肠癌中的高表达与结直肠癌患者的低生存率相关。随后通过一系列体外和体内实验阐明了ALKBH5对TIME的功能重要性。

ALKBH5抑制肿瘤免疫机理示意图（图源自Gastroenterology ）

TIME是肿瘤细胞与肿瘤浸润免疫细胞相互作用的介质。它与肿瘤的发生、进展和对免疫治疗的反应密切相关。在TIME中，CD8+ T细胞和自然杀伤(NK)细胞是促进抗肿瘤免疫的主要细胞群。髓源性抑制细胞(MDSCs)强烈抑制T细胞和NK细胞的功能，损害抗肿瘤免疫，使CRC患者对免疫检查点抑制(ICI)产生抗性。

该研究使用同源肿瘤和肠道特异性ALKBH5敲入小鼠，发现在CRC细胞中ALKBH5的过表达显著地重塑了免疫细胞组成。特别是在CD34⁺人源化小鼠中进一步证实了ALKBH5促进免疫抑制的作用，推测其在人CRC中的作用。结合MeRIP-seq和RNA-seq分析，探索ALKBH5的直接下游靶点和信号通路。最后，该研究采用囊泡样PLGA纳米颗粒(VNPs)系统在体内将靶向ALKBH5的小干扰RNA (siRNA)递送到结直肠癌细胞中，以评估ALKBH5抑制联合抗PD1治疗结直肠癌的治疗效果。

该研究揭示了ALKBH5在CRC中形成免疫抑制景观的作用。研究结果显示ALKBH5通过m⁶A-AXIN2-Wnt-DKK1轴促进结直肠癌募集免疫抑制性MDSCs，从而限制NK和CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。结果表明，ALKBH5可能作为结直肠癌患者的预后因子和治疗靶点。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00701-1/fulltext

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