【热点追踪】国自然热点的前浪和后浪们

Bing~~~胖师兄闪现...

大家周五好啊！我是胖师兄，今天来和大家聊聊我亲身参与设计的《科研讲坛》改版后的【热点追踪】版块是什么样子的，会给大家呈现什么内容...

科研热点这个版块胖师兄和无花果童鞋是计划把它作为一种小的连载推文形式推送给大家，每一个热点三期内容：第一期--概念简介、推荐理由（如果是老热点就是国自然统计数据、新热点就是CNS期刊发文量等等）；第二期--热点验证相关专属实验技术；第三期--该热点研究的思路分析。

我们将推荐的热点有一些是学科交叉碰撞出的新生儿例如相分离等；有一些是正值壮年发文和中标数逐年递增的青壮年例如CircRNA等；有一些则是连年下跌看似日薄西山但实际上可以作为研究辅助角色的老热点们例如microRNA。我们这样选择就是希望大家可以根据自身基础选择合适的研究热点去“蹭一蹭”。

下面为表诚意，胖师兄先双手奉上21个热点的19年中标情况统计（我也想放20年的，这不是还有一个月左右才出来嘛），敬请期待我们下周开始连载的第一个【热点追踪】系列--百炼钢化作绕指柔~~解析相分离。

友情提示：满满干货，建议先码再看~

（一）非编码RNA

1. microRNA

microRNA也算是老而弥坚的热点了，热度已经维持多年，常年霸榜国自然申请热点榜的龙头老大地位，这也使得很多申请者对它望而却步。其实从这两年中标情况来看，想以microRNA为单个主角分子进行研究确实很难中标了，其地位渐渐沦为工具分子或者要两个microRNA报团取暖才可以。19年涉及到microRNA研究的中标项目至少642（760）项，确实下降了一些，但其与其他非编码RNA互作机制依然是值得重点研究的方向。

Circ_MEF2D/miR-361/AMPK作用轴在血管内皮前体细胞治疗糖尿病足中的作用机制研究

活血益气方调控外泌体介导miRNA传递促进心梗后血管新生的作用机制研究

LINC00943/miR-219a-5p/YWHAH调控肺腺癌增殖及转移的作用和机制研究

linc00152/miR-103/p21细胞周期信号轴在人胚胎干细胞造血分化过程中的机制研究

2. lncRNA

一寸长一寸强，长非编码RNA已经渐渐想取代miRNA的热点老大地位，19年获得472（475）项资助，虽然数量不如miRNA，但是人家在项目里面都是主角，而且大部分lncRNA项目里面都有miRNA作为绿叶的身影。lncRNA研究者众多且可研究机制丰富，假以时日应该会在质量和数量上实现对miRNA的超越。

LncRNA16抑制细胞焦亡信号通路参与非小细胞肺癌耐药机制和应用的研究

LncRNA-HOTAIRM1对皮肤T细胞淋巴瘤细胞增殖的影响及调控机制

LncRNA NEAT1在HIV-1与宿主固有免疫互作过程中的作用及机制研究

LncRNA AC068039.4通过miR-26a-5p调控TRPC6参与肺动脉高压肺血管重塑的机制

3. circRNA

环状RNA今年惨遭滑铁卢，中标数目直接腰斩至127（230）项。究其原因在于大家申请相关研究的机制过于单一。circRNA能参与多种细胞功能，如吸附miRNA的ceRNA机制、与蛋白质结合、调控基因的转录过程、干扰基因的剪接加工过程、翻译成多肽、介导细胞间对话等，但是大多数申请者都只执着的关注其与miRNA的ceRNA机制，这样造成专家审美疲劳，肯定会对中标率产生影响。所以在环状RNA研究领域大家还是应该广开思路，不拘一格才好使其重回巅峰。

环状RNA circSTRBP靶向调控miR-744-5p在精子发生异常中的作用机制研究

环状RNA作为阴道自取样HPV阳性者二次筛查标记物在宫颈癌发病中的分子机制研究

环状RNA CDR1-AS通过上调融合基因AML1/ETO表达促进急性髓细胞白血病发生的分子机制

环状RNA GRIN2B通过NF-κB调控SLICK在坐骨神经痛中的功能和机制研究

4. ceRNA机制

去年中标数超过200项的ceRNA机制今年不出意外的热度消散，资助数目重回2017年不足50项的水平，这就是分子机制研究中机制单一、创新性不足导致的结果。所以在此建议大家明年（特别是肿瘤口的申请者）不要再用这个机制了。

circ_0057342竞争性抑制miRNA-29a调控瘢痕疙瘩成纤维细胞的作用及分子海绵机制研究

circRNA102179-miR155的CeRNA网络调控Treg/Th17细胞分化失衡的作用与机制研究

LncRNA FAM99A作为ceRNA在缺氧诱导肝癌转移中的作用与机制研究

（二）RNA甲基化

RNA甲基化特别是m6A方向19年增长势头明显，至少135项资助项目涉及此热点，而18年只有55项。20年此热点维持情况胖师兄依然看好。

circPTPRA结合IGF2BP1调控RNA甲基化识别在膀胱癌中的作用与机制研究

长链非编码RNA BAALC-AS1的m6A 甲基化修饰在食管鳞状细胞癌中的作用及机制研究

 糖酵解限速酶PDK1调控RNAm6A修饰促进乳腺肿瘤干细胞“干性”维持的机制研究

 m6A甲基化修饰调控LncRNA XIST调节下游炎症反应在心肌梗死中的作用机制研究

（三）外泌体

外泌体在生物学过程中扮演着重要角色，以及它作为疾病诊断与治疗的特殊功能。其在基金中一般存在有两种作用途径，一种是作为靶向治疗病灶的载体，一种是促进疾病进程的因素来研究。外泌体与miRNA的热点交互这两年也一直中标数相当可观。19年外泌体相关项目多达469项，高于去年的401项，热度稳中有升。

3D培养的间充质干细胞外泌体通过miR-25修复薄型子宫内膜的分子机制研究

内皮祖细胞外泌体中miRNA-221-3p在糖尿病皮肤伤口愈合中的作用和机制研究

外泌体miRNA影响Sonic hedgehog亚型髓母细胞瘤进展的作用机制研究

肿瘤源性外泌体lncRNA-SELL介导MDSCs促进口腔鳞癌EMT和侵袭转移的机制

（四）肿瘤免疫

2018年肿瘤免疫疗法获得诺贝尔医学奖与生理学奖，这就注定了其在国自然今后几年的申请中会逐渐成为热点，之前的直播课中胖师兄也给大家介绍过肿瘤免疫逃逸的相关机制。今年肿瘤免疫逃逸、浸润、抑制和T细胞耗竭总计获资助190余项，占肿瘤口中标比例的10%。

肿瘤浸润的B细胞BCR分析及其在肿瘤免疫中的意义及机制研究

群体感应分子AI-2介导具核梭杆菌与结直肠肿瘤免疫之间跨界信号交流的机制研究

TET3通过去甲基化HOTAIR调控B细胞介导肠癌免疫抑制的作用及机制研究

肿瘤免疫逃逸参与早期肺腺癌演进机制的研究

（五）细胞自噬

16年诺奖获奖之后，细胞自噬相关研究一直是热点领域。2017年中标460项，2018年为507项。今年稍有回落，但是也有430项之多。胖师兄个人觉得随着如果大隅良典大神不再发几篇神文，自噬的热度将会渐渐下降，但是明年国自然申请应该不受太大影响。

LncRNA XLOC_010588调控CTGF介导自噬在低氧性肺动脉高压中的机制研究

重楼调控PI3K/AKT信号通路诱导细胞自噬抗宫颈癌血管生成的作用研究

内源性硫化氢激活核因子2抑制自噬减轻吸烟诱导的肺泡上皮损伤的作用及机制

基于自噬降解NLRP3炎症体探讨益肾降浊法抑制尿酸性肾病肾脏免疫炎性损伤的作用机制

（六）肠道菌群

菌群生态系统的结构和功能成为目前生命科学和医学的研究热点。菌群与人类相互作用，对人类健康产生了巨大影响，其中有积极的作用，同时又伴随着潜在的威胁。今年国自然肠道菌群、肺部菌群、喉部菌群等相关菌群研究获资助186项。因为国自然经费有限，如果前期没有宏基因组、代谢组等组学数据作为基础，菌群研究还是比较难以中标的，所以现在很多申请者转向对菌群生态系统中某一个功能菌种的研究，并取得不错的资助率。随着肠道菌群等研究深入，其在国自然中的地位会越来越高，但其对研究基础的要求也会水涨船高，这个热点不是那么好蹭的。

肠道菌群通过SCFAs调控巨噬细胞对肺炎克雷伯菌的吞噬的机制研究

肠道菌群在联结手机依赖致大学生抑郁中的作用及机制研究

肠道菌群失衡产生的氧化脂质对血脑屏障的破坏作用及机制研究

基于肠道菌群调控宿主LPS/TLR4信号通路探讨归术益坤方治疗多囊卵巢综合征的机制

（七）干细胞

在“组织工程”、“再生医学”、“肿瘤学”方向，干细胞一直是资助热点。干细胞技术在生物医药、疾病治疗、动物育种等方面具有极其重要的作用。今年国自然干细胞领域共获资助487项，和去年基本持平，其中肿瘤干细胞49项，间充质干细胞119项。干细胞类的热点应该是可以继续保持下去。

LILRA2基因在间充质干细胞向内皮细胞分化中的作用及机制研究

骨髓间充质干细胞NRF2低表达在移植后血小板延迟植入中的作用及机制研究

白血病干细胞免疫逃逸及其机制研究

间充质干细胞来源凋亡小体提高间充质干细胞增殖及成骨能力修复颅骨缺损的机制研究

（八）转录因子

真核生物转录起始过程十分复杂，往往需要多种蛋白因子的协助，转录因子与RNA聚合酶Ⅱ形成转录起始复合体，共同参与转录起始的过程。根据转录因子的作用特点可分为二类；第一类为普遍转录因子,它们与RNA聚合酶Ⅱ共同组成转录起始复合体时，转录才能在正确的位置开始。除TFⅡD以外，还发现TFⅡA，TFⅡB，TFⅡF，TFⅡE，TFⅡH等，它们在转录起始复合体组装的不同阶段起作用。第二类转录因子为组织细胞特异性转录因子，这些TF是在特异的组织细胞或是受到一些类固醇激素\生长因子或其它刺激后，开始表达某些特异蛋白质分子时，才需要的一类转录因子。转录因子作为基因表达调控的重要工具酶，在国自然医学部中近年来的表现相对稳定，19年中标76（80）项，与前两年基本持平。

活化肝星状细胞通过上调肝内胆管癌中转录因子NR4A2表达促进肿瘤免疫逃逸的机制研究

转录因子IRF-4通过AhR介导巨噬细胞持续M2极化并促进IRI-AKI后肾脏纤维化的机制研究

转录因子Klf15介导脂筏蛋白Flot2保护足细胞的机制研究

转录因子Sp3调节Th17细胞及其介导的自身免疫脑脊髓炎的作用机制研究

（九）组蛋白修饰

在哺乳动物基因组中，组蛋白可以有很多修饰形式。一个核小体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的八聚体和147bp缠绕在外面的DNA组成。组成核小体的组蛋白的核心部分状态大致是均一的，游离在外的N-端则可以受到各种各样的修饰，包括组蛋白末端的乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，ADP核糖基化等等，这些修饰都会影响基因的转录活性。作为基因转录层次调控重要一环，组蛋白修饰2019年中标已超80项，随着研究的深入，可以预见其作为国自然热点的热度还能够保持几年。

EHMT2及其调控减数分裂重组位点组蛋白修饰在减数分裂停滞型男性不育发生中的功能研究

PI16通过BMI1介导的组蛋白修饰机制影响Treg细胞稳定性参与类风湿关节炎病理过程的研究

ArgBP2通过组蛋白修饰抑制ERα转录调控在乳腺癌进展及tamoxifen治疗抵抗中的作用

组蛋白修饰介导的抑郁症表观遗传调控机制及化学干预

（十）可变剪接

选择性剪接（也叫可变剪接）是指从一个mRNA前体中通过不同的剪接方式（选择不同的剪接位点组合）产生不同的mRNA剪接异构体的过程，使得最终的蛋白产物会表现出不同或者是相互拮抗的功能和结构特性，或者在相同的细胞中由于表达水平的不同而导致不同的表型。选择性剪接的类型包括外显子遗漏性剪接、5‘选择性剪接、3’选择性剪接、相互排斥剪接和内含子保留剪接。真核基因中内含子的存在是可变剪接的分子基础。若可变剪接产生的mRNA差异仅在5‘和3’非翻译区，因此产生的蛋白相同，差异区对翻译起调控作用。

可变剪接相关研究涉及机制较为广泛，其可以和lncRNA、组蛋白修饰以及DNA甲基化等产生联系，属于国自然热点中较为复杂的一类，对研究者基础要求颇高，因此2019年只有67项可变剪接研究获得资助。

眼眶成纤维细胞来源的外泌体调控CD44可变剪接介导的HA-SMAD2/3通路在TAO纤维化中的作用及机制研究

mRNA异常可变剪接在肝癌中的作用及调控机制

剪接体蛋白U2AF2通过可变剪接调控糖代谢促进肺癌侵袭转移的分子机制研究

SNRPB-GOLGA4可变剪接信号轴在肝癌发生发展中的功能和分子机制

（十一）肿瘤微环境

肿瘤微环境是指肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系，它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的（核和胞质）内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变，限制和影响肿瘤的发生和发展。近年来，肿瘤相关研究者已经从单纯的肿瘤细胞本身研究扩展到了其生长环境对其的影响，所以肿瘤微环境在国自然的中标情况相当可观，2019年达到57项并且2020年有继续大幅上涨的可能。

酪氨酸蛋白激酶ABL2调控肿瘤微环境中TGFβ表达介导非小细胞肺癌免疫逃逸的分子机制研究

肿瘤微环境C5a/C5aR1信号选择性激活免疫检查点GAL-9/TIM-3诱导肺癌免疫耐受的机制研究

肿瘤微环境中A20调控肿瘤相关巨噬细胞极化促进肿瘤生长的机制研究

LINC01094通过编码短肽调节巨噬细胞吞噬功能介导肺癌肿瘤微环境调控的机制

（十二）调节性T细胞

调节性T细胞（Regulatory T cells）是维持机体免疫耐受的重要因素之一，它由胸腺产生后输出至外周，并通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体的免疫力，如防止自身免疫性疾病的发生。CD4+ CD25+/FOXP3+细胞的数量减少或功能异常均有可能导致自身免疫病的发生，一些自身免疫性疾病如多发性硬化症、活动性类风湿关节炎、I型糖尿病等调节性T细胞的数量和功能均会发生变化。在许多恶性疾病如肺、胰腺和乳腺癌等已经发现调节性T细胞明显增高。调节性T细胞也阻断抗肿瘤免疫反应从而导致死亡率上升，也可用于骨髓移植术前术后的跟踪。鉴于其临床相关性较为广泛，所以近两年中标数量均维持在三位数，2019年中标107项。

NLRP3介导IL-1β调控CNP中Th17/Treg 失衡作用及机制研究

低剂量白细胞介素-2选择性诱导CLA+ Treg亚群改善狼疮性肾炎疗效的免疫学机制研究

MSCs源性外泌体调控干燥综合征Th17/Treg细胞免疫失衡作用及机制研究

Treg靶向联合智能光免疫纳米系统用于肿瘤增效治疗实现远端效应的作用及机制研究

（十三）泛素化修饰

泛素化是指泛素（一类低分子量的蛋白质）分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程。这些特殊的酶包括泛素激活酶、结合酶、连结酶和降解酶等。泛素-蛋白酶体途径是先发现的，也是较普遍的一种内源蛋白降解方式。需要降解的蛋白先被泛素化修饰，然后被蛋白酶体降解。泛素化作为解释一些基因及其对应蛋白表达趋势不一致的主要机制之一，在2019国自然上中标119项，成绩斐然。

睾丸组织中RNF126介导p21等泛素化影响精子发生的分子机制研究

E3泛素连接酶Smurf1通过泛素化PTEN对胶质母细胞瘤调控网络的研究

盐皮质激素受体泛素化修饰介导电针延缓高血压大鼠心脏电重构机制

内质网应激相关E2F4泛素化调控PI3K-AKT通路在胰腺癌吉西他滨耐药中的机制研究

（十四）DNA甲基化

DNA甲基化为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5号碳位共价键结合一个甲基基团。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。DNA甲基化作为主要机制的中标研究现在已经连连走低，2019年只有37项，但是其相关基因及其作为辅助机制探讨其他热点机制的组合套路依然较为常见。

DNA甲基化在RAGE-S100A8/A9驱动吸烟COPD气道炎症中的作用机制及干预研究

靶向抑制腺苷激酶经去DNA甲基化修饰胰岛素样生长因子-1改善缺血再灌注心肌能量代谢

乙醛脱氢酶2通过调控线粒体DNA甲基化修饰影响心肌缺血后的线粒体功能

线粒体DNA甲基化介导的平滑肌细胞收缩功能障碍在血管病理性重塑中的作用

（十五）增强子

增强子是DNA上一小段可与蛋白质结合的区域，与蛋白质结合之后，基因的转录作用将会加强。增强子可能位于基因上游，也可能位于下游。且不一定接近所要作用的基因，甚至不一定与基因位于同一染色体。这是因为染色质的缠绕结构，使序列上相隔很远的位置也有机会相互接触。增强子具有如下特性：①具有远距离效应；②无方向性；③顺式调节；④无物种和基因的特异性；⑤具有组织特异性；⑥有相位性；⑦有的增强子可以对外部信号产生反应。作为国自然热点家族中的新丁，虽然2019年只有31项中标，但是其上涨势头十分迅猛，保守估计2020年至少超过50项，所以是一支潜力股。

MED1介导超级增强子驱动的长链非编码RNA TMEM44-AS1在胶质瘤中的作用和机制研究

超级增强子在肿瘤恶病质肌肉和脂肪消耗中的调控作用机制研究

SOX4调控超级增强子驱动EBV BART过表达促进鼻咽癌转移的分子机制研究

DNA修复通路增强子遗传变异对胶质瘤发病、治疗疗效及预后的影响及机制研究

（十六）乙酰化修饰

在乙酰基转移酶的作用下，在蛋白质赖氨酸残基上添加乙酰基的过程，是细胞控制基因表达，蛋白质活性或生理过程的一种机制。组蛋白乙酰化多发生在核心组蛋白N一端碱性氨基酸集中区的特定赖氨酸残基，将乙酰辅酶A的乙酰基转移到赖氨酸的sNH3+中和掉1个正电荷。组蛋白乙酰化水平是由组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰基转移酶(HDACs)共同决定。作为组蛋白修饰中占比重最大的修饰类型，蛋白乙酰化修饰自然成为国自然宠儿之一，2019年中标73项，其中大多数是组蛋白修饰研究。

GLS1通过调节组蛋白乙酰化修饰促进AML细胞脂质合成和细胞增殖的机制研究

缺血性脑卒中后组蛋白H4K16乙酰化对自噬神经元命运选择的调控及其神经保护机制研究

组蛋白去乙酰化酶HDAC8调节原肌球蛋白TPM3巴豆酰化修饰对血管舒张的作用及机制研究

组蛋白乙酰化与BRD4协同调控成脂的延伸研究

（十七）氧化应激

氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。作为一个相对老的热点2019年中标数已经降到了60余项，但是随着去年诺奖揭晓（HIF1α发现与功能），不排除氧化应激这一个热点回光返照几年。

SET8调控HIF-1α/HK2→糖酵解功能轴参与高血糖诱导血管内皮细胞氧化应激的机制研究

氧化应激调控肿瘤细胞LDHA入核的机制研究

持续氧化应激下GSTA1介导的ROS/AMPK/mTOR调控肝癌细胞恶性生物学行为的研究

靶向VEGF-B的新型异甜菊醇衍生物通过降低氧化应激损伤保护心肌缺血的研究

（十八）细胞焦亡

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性坏死。细胞焦亡主要依靠炎症小体激活caspase家族的部分蛋白，使其切割gasdermin蛋白，激活gasdermin蛋白，活化的gasdermin蛋白转位到膜上，形成孔洞，细胞肿胀，胞质外流，最终导致细胞膜破裂，细胞焦亡。细胞焦亡亦有经典通路与非经典通路之分。因为许多非肿瘤疾病或多或少都能和炎症扯上关系，所以焦亡作为新发现的炎症始作俑者之一就自然成为热点，2019中标126项，2020年估计能再上一个台阶。

长链非编码RNA MCL1在癫痫脑组织细胞焦亡中的作用及机制研究

GSDMD介导的细胞焦亡通过上皮-间质转化促进肝肿瘤不完全消融后残癌侵袭转移的研究

基于细胞焦亡及外泌体介导的子宫内膜干细胞活性探讨补肾活血中药改善子宫内膜容受性的机制研究

FlaAN/C蛋白介导的hNAIP-NLRC4炎性小体自噬对辐射性细胞焦亡的调控机制研究

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