《PNAS》：创新发明-疫苗微针贴片，激活免疫反应高于传统注射50倍

内容：摩西  | 编辑：喜宝

斯坦福大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家们，使用3D打印技术制作疫苗贴片。来源：University of North Carolina at Chapel Hill

导语 / Introduction

疫苗接种对于对抗新出现的流行病至关重要，微针贴片的发明旨在精确地将药物输送到皮肤间隙（因为那里富含免疫细胞），无需皮下注射针和训练有素的医务人员进行疫苗接种，从而提供一种无创且可以自行操作的疫苗接种方法。

疫苗微针贴片

在《美国国家科学院院刊》上发表的一项动物实验中，斯坦福大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家们发明了一种3D打印的疫苗贴片，这项发明提供比传统疫苗注射更好的保护。

疫苗贴片产生的免疫反应是用针头注射到手臂肌肉中的疫苗的数倍，诀窍是将疫苗贴片直接涂抹在皮肤上。

研究团队将3D打印的微针排列在聚合物贴片上，这被认为是一项极具价值的突破。3D打印技术的主要研究作者兼企业家 Joseph M. DeSimone 说：“在开发这项技术的过程中，我们希望以更低剂量、无痛苦和无焦虑的方式，在全球范围内更快地开发疫苗。”

疫苗微针贴剂的简便性和有效性为一种新的疫苗接种方式奠定了基础，这种方式比针头注射更无痛、侵入性更小，并且可以自己给药。

700 µm PEG MNs 以10×10阵列打印在10×10毫米的贴片上，用于疫苗递送。除了常见的方形金字塔设计之外，还设计了带有水平凹槽的多面 MN 以增加表面积和装载量

疫苗给药途径可能会影响疫苗制剂的性能。以往的疫苗接种通常以推注方式注射到肌肉或皮下，但医学研究对皮肤间隙(ID) 途径给药的兴趣越来越大，因为人类皮肤富含免疫细胞（朗格汉斯细胞和真皮DC），而且此项研究结果也证实了这个方向是正确的。

研究结果表明，疫苗微针贴剂产生了显着的 T 细胞和抗原特异性抗体反应，比皮下注射的高50倍。这种增强的免疫反应可能会降低疫苗的使用剂量，微针疫苗贴片使用较小的剂量来产生与用针头和注射器输送的疫苗相似的免疫反应。

疫苗激活T 细胞。免疫小鼠的脾脏通过 ELISpot产生IFN-γ的CD8 T细胞和（B和C）通过 ELISA 在 CD4 T细胞中产生细胞因子。

虽然微针贴片已经研究了几十年，但卡罗莱纳州和斯坦福大学的工作克服了过去的一些挑战：通过3D打印，可以轻松定制微针以开发各种流感、麻疹、肝炎或 COVID-19 疫苗的疫苗贴片。

研究小组使用称为连续液体界面生产(CLIP) 的三维 (3D) 打印技术设计和制造了多面微针阵列。与光滑的方形金字塔设计相比，多面微针设计使得模型疫苗组分（卵清蛋白和 CpG）的表面涂层增强。通过荧光标注和活体成像技术，评估了小鼠体内疫苗滞留和生物利用度作为递送途径的函数。与可溶性成分皮下推注相比，微针透皮给药不仅可以增强皮肤中的药物滞留，还可以改善和诱导淋巴结中的免疫细胞活化。

此外，微针疫苗有效的诱导了体液免疫反应，具有更高的总IgG（免疫球蛋白G）和更平衡的 IgG1/IgG2a，并节约了用药量。引发了以功能性细胞毒性CD8+ T 细胞和CD4 + T细胞分泌Th1细胞因子。

MN贴剂透皮递送抗原和佐剂，通过72小时内的IVIS 成像进一步追踪皮肤中的药物。

疫苗贴片的优点

新冠疫情的蔓延清楚地提醒人们及时接种疫苗所带来的不同结果，但是获得疫苗通常需要去诊所或医院。在那里，医疗保健提供者从冰箱或冰柜中取出疫苗，用液体疫苗制剂填充注射器并将其注射到手臂中。

虽然这个过程看起来很简单，但仍有一些问题会阻碍大规模疫苗接种——从疫苗的冷藏到需要训练有素的专业人员来接种。与之对比，疫苗贴片包含溶解在皮肤中的疫苗涂层微针，无需特殊处理即可运送到世界任何地方，人们可以自己贴上贴片，从而更易于使用疫苗贴剂，有效提高疫苗接种率。

主要研究作者、北卡罗来纳大学医学院微生物学和免疫学系研究员田少民说“使微针适应不同的疫苗类型通常是一个挑战。这些问题，加上制造工艺的挑战，可以说阻碍了用于疫苗递送的微针领域”。

大多数微针疫苗是用母模制作模具的。然而，微针的成型不是很通用，缺点包括在复制过程中降低了针的锋利度。“我们的方法使我们能够直接3D打印微针，从性能和成本的角度来看，这为我们提供了很多设计自由度来制造最好的微针”。

贴片上的微针 (MN) 是微米大小的实心针突起阵列，可以无痛地刺穿角质层并将治疗药物输送到表皮/真皮中。MN可以由固体金属、硅或聚合物制成，并涂有治疗剂或由包裹治疗剂的可降解材料制成 。一旦应用于皮肤，药物要么从MN上溶解，要么MN基质材料降解并将货物释放到皮肤中。

微针贴片是在北卡罗来纳大学教堂山分校使用 DeSimone 发明并由他共同创立的硅谷公司 CARBON 生产的 CLIP 原型3D打印机进行3D打印的。

微生物学家和化学工程师团队不断创新，将RNA疫苗（如辉瑞和 Moderna COVID-19 疫苗）制成微针贴片以供未来测试。

DeSimone 说：在新冠大肆蔓延期间得出的最大教训之一是，科学和技术创新可以成就或终止全球响应。值得庆幸的是，我们有生物技术和卫生保健工作者为全人类的健康努力。”

本文源自微信公众号“细胞人之家”，如需开设白名单，请联系原文作者获取授权。

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