治愈癌症，揪出癌干细胞是关键！

编者按

关注我们的读者通过公众号已经了解了不少干细胞的知识，脂肪干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞、生殖干细胞等被科学家们作为重点研究对象，试图应用在临床各种疾病上，同时也取得了不少重点突破。

不过这些干细胞都是健康的、好的干细胞，正所谓“Every coin has two sides”，干细胞里有没有充当“坏人”角色的干细胞呢？您别说，还真被科学家们发现了——癌干细胞，也称肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells，简称CSCs）。

什么是癌症干细胞

就像正常的干细胞具有分化功能一样，癌干细胞是一类具有干细胞性质的癌细胞，也具有自我复制和多细胞分化等功能。一般这类细胞的存在会被认为肿瘤有发展成为癌症的潜力，极易出现在癌症转移到其他病灶阶段。这些癌干细胞通常和其他肿瘤细胞一起存在于肿瘤部位。

癌干细胞作为是癌细胞的亚群，与健康干细胞一样，充当工厂角色不断生产构成癌组织的细胞。但是研究发现癌干细胞可以抵抗辐射和化疗等治疗，一旦治疗结束，这群癌干细胞仍然可以生存下来，以恢复肿瘤生长。癌干细胞的发现带给癌症疗法一些新的启发，并且已经成为癌症干细胞治疗的靶点。将癌干细胞作为靶标进行消灭，可以一定程度上抑制治疗后复发。

癌干细胞表面标记物

目前已经从不少白血病样本及实体瘤中分离出少量癌干细胞样本，已报道的有脑胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠道癌、肝细胞癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和皮肤癌。研究发现癌干细胞表面可以检测出与其正常对应物相同的细胞表面标志物，但是表现出不受控的增殖。下面列表中均为癌干细胞标志物，包括Oct3/4, Sox2, Nanog, CD133 (Prominin-1), CD44, ALDH, Side Populations (Hoechst)。

破解癌干细胞“致癌玄机”

美国阿拉巴马大学伯明翰分校副教授Dr. Bin Ren通过观察乳腺癌组织，首次发现乳腺癌干细胞在细胞迁移阶段的肿瘤微环境中未被报道的位置。报道已被发表在《Communications biology》上。研究发现乳腺癌干细胞在雌激素受体阳性乳腺癌样本中更为丰富，并且与动脉内皮细胞进行双向相互作用。同时研究发现，乳腺癌干细胞在肿瘤小动脉附近积累，肿瘤小动脉是毛细血管前的小分支，癌干细胞很可能喜欢用血液灌注的微环境来保持其形态特征。

Dr. Bin Ren 认为这可能是一个重要的肿瘤血管微环境，癌干细胞在为转移做好准备。同时他认为这种现象可能不仅存在于乳腺癌中，在其他血管高度分布的癌中可能也是如此，比如胶质母细胞瘤、肺癌、恶性黑色素瘤和胰腺神经内分泌癌。下图白色箭头为乳腺癌干细胞，血管状结构由白色星号表示。乳腺癌干细胞用ALDH1A1和CD44抗体染色均出现荧光。

研究人员发现乳腺癌干细胞和动脉内皮细胞通过溶血磷脂酸/蛋白激酶D（LPA/PKD-1）信号通路进行相互作用。下图为免疫荧光显微镜图像，PKD-1表达阳性或CD36表达阳性的癌干细胞位于血管内（白色箭头）或肿瘤巢内（粉色箭头）。同时H&E染色观察组织可以发现血管内存在肿瘤细胞，肿瘤巢位于肿瘤微环境中（黑色箭头）。

为了验证LPA信号通过PKD-1促进乳腺癌干细胞扩增的假设，研究人员研究了PKD-1在高脂饮食诱发的肥胖小鼠中产生过多的乳腺癌模型中PKD-1的表达水平。研究人员给肥胖小鼠移植乳腺癌细胞，形成肿瘤。最后免疫组织化学分析表明，高脂饮食诱导确实增加了小鼠乳腺癌组织中的PKD-1水平。同时，LPA治疗将乳腺癌组织中的PKD-1水平提高到更大程度，并且LPA-PKD-1信号刺激了雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中OCT4、KLF4、SOX2的表达水平。

因此，Dr. Bin Ren 研究团队认为将LPA/PKD-1-CD36通路作为靶标可能有望于破坏小动脉壁龛来达到消除乳腺癌干细胞的目的，从而抑制肿瘤发展。

抑制癌干细胞数量

阻碍肿瘤生长

2020年3月发表在《Cancer Research》杂志上的一篇研究表明一种小分子抑制剂SVC112在抑制头颈部鳞状细胞癌有良好的疗效，其通过抑制mRNA对核糖体的处理，减少癌干细胞增殖所需的蛋白质Myc和Sox2，从而减少体内的癌干细胞数量。SVC112小分子在科罗拉多州的制药初创公司SuviCa公司合成，专门用于针对癌干细胞（CSCs）。与现有的FDA批准的蛋白质合成抑制剂相比，SVC112对肿瘤控制更好，对健康细胞的毒性较小。该研究团队希望此研究结果将为SVC112用于头颈部鳞状细胞癌患者的临床试验奠定基础。

下图是研究团队为了探索SVC112对癌干细胞的抑制作用，选择了四位患者的肿瘤样本移植到小鼠体内并进行治疗，除了对照组，剩下三组接受治疗方案分别是每两周接受一次辐射，每两周一次SVC112或是辐射和SVC112组合治疗。结果发现仅接受辐射治疗的CUHN036（T/C = 0.31± 0.10，P < 0.001）和CUHN047（T/C = 0.27± 0.09，P < 0.001）肿瘤增殖得到抑制。仅接受SVC112治疗的CUHN036（T/C = 0.45±0.12，P = 0.005）和CUHN047（T/C = 0.37 ±0.07，P < 0.001），辐射和SVC112联合治疗的CUHN047（T/C = −0.02 ±0.03，P < 0.001）、CUHN036（T/C = 0.08 ± 0.08，P < 0.001）和CUHN004（T/C = 0.19 ± 0.05，P < 0.001）肿瘤增殖均得到抑制。到第28天，联合治疗导致10个CUHN047肿瘤样本中的6个和12个CUHN036个肿瘤样本中的4个出现完全退化。治疗结束后，8个CUHN036肿瘤样本中有6个继续退化，没有复发。在4周内接受SVC112治疗的小鼠中没有观察到异常的组织病理学。

2020年2月德国一研究团队在《Nature Communications》上发表了一项新研究，他们发现了透明细胞肾癌中癌干细胞种群的识别和表征，并且发现这些癌干细胞种群和WNT和NOTCH两大信号的激活密切相关。他们认为WNT和NOTCH抑制剂可以抑制肿瘤中癌干细胞的增殖，从而阻碍肿瘤的生长。

下图为WNT抑制剂ICG-00145或NOTCH抑制剂DAPT46处理癌细胞簇、癌细胞组织和患者源性的透明细胞肾癌异种移植物的培养结果。研究发现ICG-00145、DAPT46这两种抑制剂均可减少癌干细胞。同时也对患者源性的透明细胞肾癌异种移植物具有抑制增长的作用。

目前，研究癌干细胞对于肿瘤的抗药性及其转移病灶方面发挥着极其重要的作用，针对癌干细胞FDA也批准了三种靶向药，分别是Vismodegib、Ivosidenib、Venetoclax。可以看出，通过抑制癌干细胞的生长达到抑制肿瘤增殖和扩散的作用，这或许会是未来临床治疗癌症的一种新思路。

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参考文献

1. 维基百科. 肿瘤干细胞. [EB/OL]. [2020-09-17]. https://zh.wikipedia.org/wiki/腫瘤幹細胞.

2. Merck. Cancer Stem Cells: Targets for Cancer Therapy. [EB/OL]. [2021]. https://www.sigmaaldrich.com/NL/en/technical-documents/technical-article/cell-culture-and-cell-culture-analysis/stem-cell-culture/the-cancer-stem-cell.

3. Medical Xpress. Breast cancer stem cells may use an arteriolar niche to prepare for metastasis [EB/OL]. [2021-08-18]. https://medicalxpress.com/news/2021-08-breast-cancer-stem-cells-arteriolar.html.

4. Jiang, Y., Guo, Y., Hao, J. et al. Development of an arteriolar niche and self-renewal of breast cancer stem cells by lysophosphatidic acid/protein kinase D signaling. Commun Biol 4, 780 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02308-6.

5. Medical Xpress. Plant-derived SVC112 hits cancer stem cells, leaves healthy cells alone [EB/OL]. [2020-01-08]. https://medicalxpress.com/news/2020-01-plant-derived-svc112-cancer-stem-cells.html.

6. Stephen B. Keysar, Nathan Gomes, Bettina Miller, et al. Inhibiting Translation Elongation with SVC112 Suppresses Cancer Stem Cells and Inhibits Growth in Head and Neck Squamous Carcinoma. Cancer Res 2020 5(80) 1183-1198. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3232.

7. 瑞斯坦细胞库. 德国科学家鉴定出肾癌干细胞，有潜力治疗肾癌 [EB/OL]. [2020-03-02]. http://www.restemcellbank.com/news_view.aspx?TypeId=28&Id=1075&FId=t2:28:2.

8. Fendler, A., Bauer, D., Busch, J. et al. Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients. Nat Commun 11, 929 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-14700-7.

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