《Nature Aging》：人老了干细胞就不中用，与细胞内在“隐性转录”相关

作者：摩西2  | 编辑：摩西

前言 /               

尽管可以通过皱纹、体态等表面迹象来判断衰老，但要弄清楚是导致衰老的真正原因，一直众说纷纭。美国贝勒医学院的研究人员发现，一种称为“隐性转录”（染色质调控）的细胞现象在老年的哺乳动物的干细胞中频繁发生，这种现象之前曾被描述与酵母和蠕虫的衰老有关。

2021年8月2日，美国贝勒医学院党巍巍课题在《自然衰老》杂志上发表题为Altered chromatin states drive cryptic transcription in aging mammalian stem cells的报告说，哺乳动物的细胞自身存在一种神秘转录的内在机制，研究结果表明，控制“隐性转录”可能具有延寿的作用。

论文截图

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来源：自然衰老杂志

在之前的研究中，我们发现酵母和蠕虫的细胞中的“隐性转录”不仅是衰老的标志，也是衰老的诱因，”通讯作者贝勒大学分子和人类遗传学助理教授、赫芬顿衰老中心的Weiwei Dang 博士说。“减少生物体中这种“异常转录”的发生可能是一种延长寿命的绝佳策略。”

隐性转录

干扰细胞正常生命周期

蛋白质生产的第一步就是基因转录，它始于称为启动子的DNA上的特定位置。这是蛋白质编码基因开始转录成RNA的地方，RNA 最终被转译成蛋白质。基因转录是一个程序化的细胞过程，但随着细胞老化，调控机制会逐渐失控。

启动子有一个特定的DNA序列，可以识别转录过程的起点，通常位于实际蛋白质编码序列之前，”Dang解释说。“但是类似启动子的序列确实存在于其他位置，包括沿着实际的蛋白质编码序列，它们能转录并产生更短的转录，称为“隐性转录”。在这里我们研究了隐性转录是否随着哺乳动物的年龄增长而增加，以及在这种现象中涉及的潜在机制。”

该团队将哺乳动物的干细胞作为研究对象，干细胞已被证明在机体衰老的过程中发挥着重要作用。他们采用了检测“隐性转录”的方法，以确定这种转录在小鼠、人类干细胞和培养细胞中的水平。

研究人员在体外老化的人类间充质干细胞中量化与年龄相关的隐性转录。老年哺乳动物的干细胞（包括小鼠造血和神经干细胞以及人类间充质干细胞）中的隐性转录水平升高。与显着年龄相关隐性转录的区域具有独特的染色质特征：随着年龄的增长，H3K36me3减少，H3K4me1、H3K4me3和H3K27ac增加。

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来源：论文数据

不出所料，与年轻的干细胞相比，年长的干细胞发生了更多的“隐性转录”。接着研究人员在其他的衰老细胞中，发现在跨越组织的大多数细胞中，这种隐性转录也随着年龄的增长而愈发频繁。

“总而言之，我们的研究结果证实，隐性转录的频发发生是哺乳动物及人类衰老的标志，”Dang说。

年轻细胞具有防止“隐性转录”的机制。在衰老的哺乳动物细胞中，研究人员发现一种这样的机制，包括限制对染色质（构成染色体的物质）的访问，导致其失败，促进了神秘转录的产生。

研究团队表示，目前还尚不清楚升高的“隐性转录”是如何加剧衰老，但越来越多的证据表明它对哺乳动物有害，未来的研究方向可能会针对如何减少隐性转录以延缓衰老。

细胞层面认知衰老

我们对“变老”这个词很熟悉——经常以白头发、皱纹、老花镜…这些表观现象来判断衰老，上述研究从分子微观视角，表明了导致人体及其他哺乳动物衰老的细胞内在的衰老机制，证实了年轻细胞与衰老细胞的差异所在。

小编在早期的推文中经常从细胞层面阐述如何理解和预防衰老。细胞衰老，一般认为指的是，随着时间推移，细胞对压力和其他细胞损伤的抵抗力逐渐下降，导致细胞功能逐渐丧失、活率下降。

DNA损伤是导致衰老的主要诱因，我们身体的大部分细胞都有细胞核，而DNA就在细胞核内，但这些DNA有时会被损伤，损伤的原因可能是外源的（如电离辐射或化疗药物暴露），也可能由内源的活性氧自由基导致。正常情况下，DNA在受损的时候会有一套修复的机制，但是有些损伤不可逆，或者没有被修复好，就会一直存在，久而久之就导致细胞功能的丧失。

成人型早老症（Werner syndrome）就是一个很典型的例子，患者的DNA受损，导致产生有缺陷的解旋酶。解旋酶在参与每一次DNA复制、转录、重组，因此对于细胞的复制和修复都至关重要，所以可以想象，如果解旋酶受损，DNA受到的损伤就会迅速积累，这将导致DNA的提早衰老。这也与贝勒医学院课题组的观点不谋而合。

再则，倘若自身的细胞自身损伤难以修复，加之体内新生的细胞数量随年龄增长而下降，无疑是雪上加霜。

干细胞数量下滑导致衰老与疾病的发生

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来源：细胞生理学杂志

有了这一层认识后，科学家们正在逐步试图从根本上解决这一问题。干细胞疗法就是其中的一个尝试方向。

干细胞是身体的原材料--所有其他具有特殊功能的细胞都是由它产生的。在身体或实验室的适当条件下，干细胞会分裂形成更多的细胞，称为种子细胞。

这些种子细胞要么成为新的干细胞（自我更新），要么成为具有更具体功能的专门细胞（分化），如血细胞、脑细胞、心肌细胞或骨细胞。

干细胞被认为可分化的细胞分类

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来源：搜狐

干细胞可以被诱导成为特定的细胞，可用于再生和修复人们患病或受损的组织，这就是为什么我们人体在一些受伤的情况下伤口自己会愈合。而同时，又因为干细胞具有极强的分化潜力，会对所处的环境会相应的形成不同的反应，科学家们寄希望于使用干细胞来培育新的组织进行治疗，或用于移植和再生医学。

可能受益于干细胞疗法的人包括脊髓损伤、1型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、心脏病、中风、烧伤、癌症和骨关节炎患者。

大胆畅想，干细胞可能能在未来真实有效的如此前推文《理解细胞与衰老，才能更好的抗衰老》中所说的那样，延长人类的健康寿命。

总之，生命科学领域仍有广阔探索空间的领域等待我们去发掘，了解的越多，就越有机会把握未来，掌控人生。

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