肠道菌群逆转认知功能障碍，还您年轻大脑
作者：摩西 | 编辑：摩西
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前言 /
爱尔兰科克大学学院的APC微生物组近期在《自然-衰老》上发表了一篇研究，着重探究了肠道中的微生物，并发现这些微生物具有逆转因衰老导致的大脑认知功能恶化的潜力。
近几年的研究使科学家逐渐意识到肠道微生物群控制着免疫力和大脑功能，但他们在认知老化的过程中起到什么作用仍然是一个待探索的议题。这项研究发现，将来自年轻小鼠粪便的微生物群移植到老年小鼠身上，能够减弱认知障碍，扭转海马体代谢物的差异，以及逆转外周和大脑免疫一些方面的衰老。
论文截图
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来源：nature aging
随着全球人口的老龄化，预计到2050年老龄人口（>65岁）将增加到一个前所未有的水平。于是，怎样在老龄阶段仍然保持健康的大脑功能，成为了健康领域内都极为关心的议题。毕竟对于老年人来说，认知能力下降是造成他们生活水平和健康问题的一大原因。在这一方向上的不断探索让科学家们也越来越认识到，老龄化的大脑其实比我们从前所认为的的更具有可塑性和潜力，应当有一些潜在的办法可以逆转认知能力上的衰老。
这项突破性的研究就开辟了一条潜在的新治疗途径，即基于微生物的干预措施减缓大脑老化和相关的认知问题。
目前越来越多的文献和研究已经确定肠道微生物群，也就是数万亿的本地微生物，各种细菌、真菌和病毒，是宿主免疫力、新陈代谢和大脑健康的关键调节器，这些微生物对于生理学和医学的各个方面都具有重要的意义。在免疫系统功能与年龄相关的下降的同时，肠道微生物群在正常老化过程中的组成和功能也会发生巨大的变化，而这些变化会与炎症和认知能力下降有关。这些发现提出了一种耐人寻味的可能性，即操纵肠道微生物群可以抵消或甚至逆转与衰老相关的认知和行为障碍。
在本期的《自然-衰老》杂志中，实验者首次给出了对于可以佐证这个想法的哺乳动物的实验证据。这项工作是由科克大学学院研究与创新副校长John F. Cryan教授领导的脑-肠-微生物群实验室的研究人员进行的。在这项最新的小鼠研究中，作者表明，通过将年轻小鼠的肠道微生物移植到年老的小鼠上可以使大脑和免疫功能的各个方面恢复活力，修复衰老相关的免疫和神经认知损伤。
作者从年轻的（3-4个月）或年老的（19-20个月）供体小鼠中移植粪便微生物群给老年鼠，将从年轻小鼠中移植的微生物群称为yFMT，老年小鼠的移植微生物群称为oFMT。研究者采用了一种整体的、多层次的分析方法来评估老年宿主对yFMT的反应，包括外周和大脑免疫以及更复杂的行为功能。
实验发现发现，老龄小鼠肠道相关的肠系膜淋巴结（MLN）的先天和适应性免疫对yFMT带来的调节特别敏感。
yFMT逆转了衰老会引起的提前激活的CD8+T细胞和CD103+树突状细胞的增加，以及Ly6Chi单核细胞上激活标志物CD11b的表达减少。
改善衰老导致的免疫变化
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来源：nature aging
这表明，yFMT进入老年宿主体内可选择性地调节外周免疫，即靠近肠道的免疫组织，从而恢复外周免疫的一些特定方面。
更令人感到兴奋的是，从年轻小鼠中移植的肠道微生物群对于海马体也有作用。
海马体是一个参与情感、学习和记忆的关键脑区，特别容易受到衰老的影响。衰老的海马体的形态和功能改变（例如氧化应激、神经炎症、神经发生和突触可塑性的减少）与各种我们所熟知的因年老而导致的认知能力下降息息相关。
小胶质细胞（microglia）是大脑的常驻巨噬细胞，是介导神经炎症和维护过程的主要细胞类型（小胶质细胞具有多突触及可塑性的特点，为中枢神经系统内固有的免疫效应细胞）。在最近几年的研究中，科学家们愈发意识到小胶质细胞是中枢神经系统发育、平衡和功能中的重要角色，它的失调与正常老化和神经退行性疾病期间的认知能力下降有关。因此顺着此前有关这方面的研究结论，实验者在这一研究中将肠道微生物群与小胶质细胞的形态和功能联系起来，证明年龄相关的小胶质细胞体扩大被yFMT逆转。
小鼠脑内的免疫细胞逆转小胶质细胞胞体的大小。
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来源：nature aging
此外，海马转录组分析显示，六个小胶质细胞感觉组基因的表达因衰老而改变（Trem2, Dap12, C1qb, Gpr84, Fcgr2b, Tlr13），但这些变化都在不同程度上被yFMT逆转了！这些分子中有许多与神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的认知能力下降有关。
在行为层面上，实验者使用一个全面的行为测试调查了yFMT是否能对与年龄相关的认知障碍产生作用，包括用于海马体依赖性长期空间记忆的莫里斯水迷宫任务。
莫里斯水迷宫：通过观察并记录动物学会在水箱内游泳并找到藏在水下逃避平台所需的时间、采用的策略和它们的游泳轨迹，分析和推断动物的学习、记忆和空间认知等方面的能力。它能比较客观地衡量动物空间记忆(spatial memory)，工作记忆(working memory)以及空间辨别能力(spatial discriminability)的改变。
莫里斯水迷宫，用于分析动物的认知等能力
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来源：nature aging
有趣的是，接受yFMT的老年小鼠显示出与衰老相关的长期空间记忆障碍的改善。
接受yFMT的老年小鼠
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来源：nature aging
因此，yFMT诱导的海马代谢物的变化可能有助于改善认知能力。
另外，在获取了yFMT的老年小鼠身上观察到的最突出的一个差异是在十字高架迷宫 （Elevated Plus-Maze）的反应。十字高架迷宫是一种非条件反射焦虑动物模型，用于测量焦虑样行为。它利用动物对新异环境的探究特性和对高悬敞开臂的恐惧心理，形成动物的矛盾冲突状态反应动物的焦虑情绪，实验指标以进入开放臂的百分数和在开放臂停留时间的百分数反应动物的焦虑状态。
十字高架迷宫模型
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来源：nature aging
虽然作者没有发现年龄对焦虑样行为本身的影响，但是数据结果显示yFMT极大地增加了老年小鼠在高悬敞开臂中的时间。这些观察结果可能具有重要的临床意义，因为焦虑症在老年人中非常普遍，而且与生活质量差和认知障碍有关。
总结来说，从年轻的受体小鼠中移植的肠道微生物群可以恢复认知行为障碍，以及外周和大脑免疫的一些方面。这项研究是一项全新的突破，帮助我们确定了微生物组可以被利用来逆转与年龄有关的大脑退化，甚至有改善学习能力和认知功能。这些是非常激动人心的结果，虽然仍然是早期阶段的研究，但给之后的研究给出了方向，未来我们能逐渐了解这些发现如何在人类身上得到转化。
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