《Nature》：神奇的iPS细胞可以分化出大脑组织！
前言 /
最近《自然》杂志上发表的一篇文章介绍了斯坦福大学内科医生兼神经科学家Sergiu Pasca关于assembloid的最新研究进展，文中称assembloid是一种包含多种细胞类型的3D生物组织模型，是了解人类发展和疾病的最新工具，为更深入地了解早期大脑发育开辟了新道路。这个看起来很厉害的assembloid到底是什么来头？
细胞王国·作者/ Maggie Zhao
北京大学深圳研究院研发助理，英国格拉斯哥大学-天然药物-博士
要说这个神奇的assembloid需要追溯到2015年Pasca发表在《自然方法》上的另一篇文章。这篇文章中介绍了Pasca利用诱导的多能干细胞即iPS细胞（前身为皮肤细胞）进行改造，通过3D培养得到了一种层压大脑皮层状结构，Pasca将其称为皮质球体（hCS）。
文章中介绍hCS包含来自深层和浅皮层的神经元。Pasca团队通过一些实验发现这些神经元在电生理上已经成熟，可以表现出自发活动，并被非反应性星形细胞包围，形成功能突出（如下图）。最后Pasca团队对hCS进行切片研究，发现这些皮质神经元可以参与神经网活动并产生复杂的突触反应。
这些从人源iPS细胞分化繁殖而来的高达几毫米并包含数百万细胞的小球形簇，竟然有如此强大的功能，可以模拟大脑组织的最外层活动，确实是一个研究神经元的很有价值的手段。
来自深层和浅皮层的神经元
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来源：nature
看来这一切的开始都来源于文中提到的由皮肤细胞经过诱导形成的多能干细胞，全称是Induced pluripotent stem cell（也称为iPS细胞或iPSCs）。这种多能干细胞和之前我们提到过的胚胎干细胞有很大的不同，这种多能干细胞是可以直接从体细胞产生。
人类iPS细胞群落
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来源：维基百科
为什么体细胞可以经过诱导分化为如此神奇的多能干细胞？这里涉及到基因编辑相关的技术。这项技术称为iPSC技术，是由日本京都的Yamanaka团队于2006年最先提出。Shinya Yamanaka团队表示他们发现了四个特定基因分别是Myc，Oct3/4，Sox2和Klf4，编辑相关的转录因子可以将体细胞转化为多能干细胞。也是因为这个发现，Shinya Yamanaka同John Gurdon一起获得了2012年诺贝尔奖。
iPS cells在再生医学领域很有前途。由于它们可以无限期繁殖，并产生体内所有其他类型的细胞（如神经元、心脏细胞、胰腺细胞和肝细胞等），可用于替代那些因损伤或疾病而失去的细胞。
iPS cells的诱导和分化过程
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来源：已发表文章 （Scarfone R.A., 2020）
而且由于iPSC可以直接从成人组织中提取进行诱导，它们不仅可以绕过对胚胎的需求，还可以按照患者匹配的方式制作，这也许意味着每个人都可以有自己的多能干细胞系。这些无限的自体细胞供应可用于进行移植，而不会有免疫排斥的风险。虽然iPSC技术尚未发展到治疗性移植被验证为安全的阶段，但iPSC正被用于个性化药物发现的相关研究工作。
今年10月7号在《Cell Stem Cell》杂志上发表的一项最新研究发现，人类诱导的多能干细胞（iPSCs）可用于生成包含称为视罩的眼睛结构的脑有机体。有机体从大脑样区域的前部自发开发出双边对称光学杯，展示了iPSCs在高度复杂的生物过程中的内在自我模式能力。
这项研究由杜塞尔多夫大学医院的Jay Gopalakrishnan团队完成。Gopalakrishnan表示这项工作突出了大脑有机体产生原始感官结构的非凡能力，这些结构对光敏感，并具有与体内相似的血管细胞类型。这些有机体可以帮助研究胚胎发育过程中的脑眼相互作用，模拟先天性视网膜疾病，并生成患者特定的视网膜细胞类型，用于个性化药物测试和移植治疗。
在过去的研究中，从多能干细胞中生产光学杯的重点是产生纯视网膜。而到目前为止，视罩和其他3D视网膜结构尚未在功能上集成到脑器官中。
人IPSc向胚胎视网膜发育过程
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来源：杜塞尔多夫大学医院
Gopalakrishnan和他的团队完成了这一壮举，他们发现人脑有机体形成了光学杯，最早在30天内出现，并在50天内成熟为可见结构。这个时间框架与人类胚胎视网膜发育的时间框架相似，可以提高某些发育神经生物学实验的研究效率。
此项研究共收集了来自四个iPSC捐赠者的16个独立样本，研究人员生成了314个脑有机体，其中72%形成了光学杯，这表明该方法是可以重复的。这些结构包含多种视网膜细胞类型，它们形成了对光做出反应的电活性神经元网络。视杯脑器官还包含晶状体和角膜组织，并表现出视网膜与大脑区域的连接。
具有双边对称色素光学囊泡的60日龄的组织
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来源：参考资料
Gopalakrishnan表示在哺乳动物大脑中，视网膜神经节细胞的神经纤维伸出来连接它们的大脑目标，这是体外系统中从未表现出来过的方面。在未来的研究中，他们计划制定策略，使光学杯长期保持活力，并利用它们来调查导致视网膜疾病的机制。
2021年5月5日PRNewswire发布了一份关于iPSC的市场调研内容。内容显示根据Grand View Research, Inc.的一份新报告，到2028年全球诱导多能干细胞生产市场规模估计将达到1.76亿美元，预测期内CAGR为8.0%。
iPSC的市场调研内容
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来源：PRNewswire
这份行研报告中指出iPS细胞在药物开发和发现中的广泛潜在应用使该部分在2020年市场占比占据主导地位。另一方面，由于iPSCs在治疗一些伤害和退行性疾病时大量使用，再生医学有望成为预测期内增长最快的应用领域。
市场是由诱导多能细胞制造的技术进步、对此类细胞治疗效力的认知提高以及对使用诱导多能细胞开发再生医学的广泛研究共同驱动的。iPS细胞以最大多样性进行分化的能力将会是推动其在基因和细胞治疗应用中使用的决定性因素之一。
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