《JCI》：新突破！ADC+JAK抑制剂，显著提高造血干细胞移植的安全性

撰文｜摩西

编辑｜南风

前言 /               

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员开发出一种不需要放疗或化疗的造血干细胞移植方法。

对于难以治疗的白血病、淋巴瘤和其他血癌，干细胞移植是选择最多的方案之一。该过程包括用捐赠者的干细胞替换患者自身的造血干细胞，并在此过程中根除血液、淋巴结和骨髓中的癌细胞。

但许多患有致命血癌的患者过于脆弱，无法接受干细胞移植。这是因为在输注捐赠者的干细胞之前，患者的自身的干细胞必须首先被强化疗破坏，有时还需要全身放疗。以为进入的供体干细胞腾出空间，并有助于清除残留在体内的癌细胞，同时清除患者的免疫系统，使其无法攻击供体的干细胞。不过，这样做也将增加患者感染、器官损伤和其他危及生命的副作用的高风险。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员通过动物实验，开发了一种不需要放疗或化疗的干细胞移植方法。与传统方案相反，该策略采用免疫治疗方法，靶向消除骨髓中的造血干细胞。同时与免疫调节药物相结合，有效防止免疫系统排斥新的供体干细胞。结果表明，使用这项新技术，老鼠成功接受了异体造血干细胞的移植，血细胞计数处于正常值（这是传统方案观测的指标）。数据还表明，这种干细胞移植可以有效对抗白血病。

该研究在线发表于《临床调查杂志》，为更安全的干细胞移植打开了大门，这意味着更多患有各种类型血癌的患者可以获得这种潜在的治愈性疗法，并且可以将其视为其他疾病的治疗方法，例如镰状细胞性贫血或其他遗传疾病。

“能够在不进行放疗或化疗的情况下进行干细胞移植将是变革性的，”华盛顿大学医学院资深作者和医学肿瘤学家John F. DiPersio, MD, PhD、Virginia E. & Sam J. Golman 医学教授和肿瘤科医生。“这种治疗策略可以避开危险的低血细胞计数、出血并发症、器官损伤和感染。对于为患有镰状细胞性贫血等非癌症患者进行骨髓移植或基因治疗也具有特别的意义，在这些疾病中，必须避免化疗或放疗的毒性。在我们准备好将这些发现转化到临床之前，还有更多的工作要做，但我们对这项研究的结果感到鼓舞。”

作为高剂量化疗和全身放疗的替代方案，基因和细胞免疫治疗中心的负责人 DiPersio 和他的同事利用对细胞有毒的药物，并将这些药物附着在靶向特定表面蛋白的抗体上，使其主要在骨髓干细胞上表达。只有当这些抗体-药物偶联物 (ADC) 与这些特定蛋白质结合时，它们才会被干细胞内化，从而使细胞内药物得到有效载荷的释放，并最终导致癌细胞死亡。利用蓖麻毒素衍生物皂草素作为药物有效载荷，研究人员生成了两种不同的ADC，以靶向血液干细胞表面发现的两种特定蛋白质，这样可以最大限度地减少它们对其他细胞造成伤害的可能性。

莫纳什大学跨免疫屏障和无辐射抑制

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来源：论文截屏

为了防止受体的免疫系统排斥供体细胞，研究人员用 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂的免疫抑制化合物治疗小鼠。在这项研究中，研究人员主要使用美国食品和药物管理局批准的巴瑞替尼，因为巴瑞替尼能抑制受体的免疫细胞，包括T细胞和自然杀伤细胞，使供体干细胞免受攻击。

“通过将抗体-药物偶联物与JAK抑制剂相结合，我们能够在两种完全不相关的小鼠品系之间实现成功移植，”第一作者、病理学和免疫学讲师Stephen P. Persaud 医学博士说。“跨越如此严格的免疫屏障的成功移植，有望最终能够利用这种技术治疗白血病患者。”

研究人员还发现，这项新技术在一种常见的白血病小鼠模型中，在攻击白血病细胞的供体免疫细胞（移植物抗宿主病）与不攻击受体的健康组织之间取得了平衡，研究人员表示，这项研究中的小鼠没有患上移植物抗宿主病，因为免疫抑制药物阻止了它，这也是这一方法的另一个独特的优势。

“在一开始就给予JAK抑制剂时，有证据表明它们可以防止移植物抗宿主病在以后发展，”担任Siteman 癌症中心副主任的DiPersio 说（巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院）。“此外，与使用放疗和化疗作为移植调节的常规移植不同，没有一只小鼠的血细胞计数减少，这是传统干细胞移植的主要危及生命的并发症。化疗和放疗一次性摧毁所有旧细胞。使用新策略，旧细胞慢慢被供体细胞取代，因此我们从未看到这些小鼠的血细胞计数有任何下降。整个过程中血细胞计数看起来都很正常，最后，我们可以看到所有血细胞都来自新的供体细胞。”

右图：显示了经过辐射后的小鼠骨髓，随后注入攻击骨髓的供体T细胞。左图显示了采用新开发的免疫治疗方法后的小鼠骨髓。在这种情况下，供体T细胞不会损伤受体的骨髓。

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来源：Washington University School of Medicine in St. Louis

一段时间后，研究人员发现一旦供体干细胞完全取代原始细胞，便可以逐渐减少JAK抑制剂，甚至停止免疫抑制。

“我们已经证明，我们可以使用这种相对简单且毒性最小的方案，将供体干细胞移植到小鼠的体内，”Persaud说。“接下来需要更多的研究来观察同样的策略是否适用于人体。”

DiPersio 和 Persaud与华盛顿大学的技术管理办公室合作，提交了一项专利申请，将抗体药物偶联物与JAK抑制剂结合用于造血干细胞移植调理。

参考资料：

Antibody-drug conjugates plus Janus kinase inhibitors enable MHC-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。

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