《自然》：CAR-T新用途，能有效的烧蚀衰老细胞
表面比素养、实则比抗衰
前言 /
去年最火的娱乐节目当属《乘风破浪的姐姐》。30+的姐姐们在节目里像十几二十岁的女孩子，唱歌跳舞，组团出道。
除了看姐姐们的才艺演出和生活点滴，吃瓜群众们无不惊叹于时光似乎已经忘却了这些姐姐们，她们看起来依旧是少女感十足。50岁的钟丽缇，52岁的伊能静，一个性感妩媚，一个娇嗲可人，仿佛她们的年龄已经被定格在最美的年纪。
细胞王国·主编/ 摩西
细胞治疗行业第三视角
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与万人谈 干一件事
明星需要在大众面前保持良好的状态，都会花很多精力在运动和保养上。爱美之心，人皆有之。不但明星想减缓时光在身体上留下的痕迹，普通人也在努力追求抗衰逆龄。
随着科学的发展，人们对于生命的认知渐渐从利用单一的分子成分发展到利用细胞，这个构成生物结构和功能的基本单位，来达到治病抗衰的目的。从之前流行的异种细胞移植到现在大火的干细胞疗法，可以看出人们对于不老神话的不懈追求，以及试图用更加自然，接近本身的方法进行干预。
去年6月，《自然》杂志报道了CAR-T（嵌合抗原受体T）细胞的新用途，逆转由衰老引起的疾病，如纤维化肝病、动脉粥样硬化、糖尿病等。
CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的精准靶向疗法。T细胞通过实验室中的基因工程技术，激活T细胞，并装上“定位导航”装置CAR（嵌合抗原受体），回输到体内，专门识别体内的肿瘤细胞，并释放多种效应因子，高能的杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。CAR-T目前被广范用于血液肿瘤的治疗。今年已经有两款相关药品已经在国内上市，不过价格也是贵的一比。
当细胞体走向衰老，细胞的稳定周期将停止，防止衰老、受损或者癌前细胞分裂。衰老细胞会分泌一种复杂的细胞因子鸡尾酒，驱动衰老相关分泌表型（SASP）的反应，可以召集免疫细胞T细胞和NK细胞，清除衰老细胞，有助于生物体保持整体活力。然而，当衰老细胞滞留于体内，就会促进慢性炎症，导致与衰老相关的疾病，如动脉粥样硬化、癌症和纤维化等。因此消除衰老细胞已经成为一种治疗与衰老相关的疾病的策略。
此项研究中，研究人员确定了尿激酶型纤溶酶原激活受体（uPAR）是一种广泛存在于细胞表面的蛋白，并可以诱导CAR-T细胞可以在体内和体外有效的烧蚀衰老细胞。以uPAR为靶点的CAR-T细胞治疗可以延长患有肺癌小鼠的存活时间，治疗方法以衰老诱导联合用药，治疗因饮食或化学药物引起的肝纤维化，恢复小鼠组织稳态。
CAR-T细胞可以靶向清除衰老细胞
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来源：参考资料[1]
为了确定衰老细胞的特异抗原，研究人员分析了人和小鼠细胞中跨膜蛋白的表达。尿激酶型纤溶酶原激活受体（uPAR）是八个最有希望的候选之一。之前发表的关于人类组织中蛋白和RNA表达的数据显示，uPAR很少被检测到，有时会在人体大部分器官中（包括中枢神经系统、心脏和肝脏）中以低水平存在。然而研究人员发现uPAR在体内外的衰老细胞中都有高度表达。有趣的是，这些衰老细胞一种缺乏跨膜区域的可溶性uPAR（suPAR），是细胞衰老过程中召唤免疫细胞清理衰老细胞反应时分泌的一种因子，suPAR的存在是一些慢性与衰老相关疾病的标志，如糖尿病和肾病等。
确定了uPAR为衰老细胞普遍的表达之后，研究人员设计了针对uPAR靶点的CAR-T细胞。很多癌前细胞是进入了衰老，很多抗癌治疗是在阻止这些肿瘤细胞进入衰老程序以阻止其分裂。这种以uPAR为靶点的CAR-T细胞可以清除患有肝癌和肺癌小鼠体内中衰老的恶性肿瘤或恶性肿瘤前细胞。研究人员证实了利用这种专门清除衰老细胞的CAR-T细胞（Senolytic CAR-T）可以提高抗癌治疗的有效性。
并且Senolytic CAR-T细胞疗法可以治疗许多与衰老相关的慢性疾病，接受了Senolytic CAR-T细胞疗法的改善了患有非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏的纤维化。
Navitoclax是一种清除衰老细胞的药物，被广泛应用于初步临床研究，但是其药物毒性大大限制了它的使用。研究人员发现Senolytic CAR-T细胞疗法可以消除一部分这些清除衰老细胞药物的副作用和药效限制。
但是，Senolytic CAR-T细胞疗法并不是完美的。研究人员观察到Senolytic CAR-T细胞治疗引发了细胞因子风暴，这是CAR-T细胞疗法常见的不良反应，会引起发烧，影响血压和呼吸。所以研究人员减少Senolytic CAR-T细胞的用量，在保证治疗效果的同时，尽量减少副反应。
CAR-T细胞疗法的另一局限性是它无法无限增殖。随着癌细胞的分裂，CAR-T细胞需要长期的活性来抑制肿瘤的生长。针对衰老问题，这局限性并不是很重要，因为他们不会分化增殖，只是囤积在体内，需要被清理。然而，衰老细胞可以在肿瘤形成过程中培养出免疫抑制的微环境，从而导致CAR-T细胞进入一种功能失调的衰竭状态。虽然研究人员尚未观察到衰老细胞介导的免疫抑制，但是，这可能是该方法一项潜在的局限，衰老细胞干扰免疫系统功能还有待进一步研究。
Senolytic CAR-T细胞疗法的真的可以用于临床吗？首先需要考虑到CAR-T疗法本身昂贵的价格，其次用于人体的安全性还有待验证。除了uPAR这个靶点外，其他衰老细胞表面蛋白DPP4或oxidized vimentin也值得一试，另外，随着人类单细胞基因表达图谱绘制的进展，也可能会为Senolytic CAR-T细胞靶点设计提供重要参考。
利用CAR-T技术靶向清除衰老细胞有望成为某些疾病治疗策略强大的技术加持。
科学在不断进步，各种先进的医学技术也在帮助人们获得更长的寿命，保持更久的青春容颜。其实最简单的抗衰方法就是保持规律运动和健康饮食，睡眠充足，身心愉悦。做到这几点，再以高科技加持，才是姐姐们可以无惧年龄，乘风破浪的秘诀。
至于这项研究，普通人看看就算了，用CAR-T抗衰老，有点儿上头啊
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/d41586-020-01759-x
[2]Amor, Corina, et al. "Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies." Nature (2020): 1-6.
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