上海东方医院最新研究：人脐带间充质干细胞治疗克罗恩病的潜力

在eBioMedicine最近发表的一项研究中，上海东方医院研究人员使用人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 治疗克罗恩病 (CD) 患者的管腔溃疡，获得了很好的临床反馈。

背景

克罗恩病 (CD) 是一种正在发展的全球疾病，总体有效率较低，给卫生专业人员带来了相当大的治疗挑战。目前的疗法存在局限性，康复率远未达到预期。

基于间充质干细胞的治疗已被证明有望成为各种疾病的潜在新治疗选择，包括肛周瘘管型克罗恩病 (CD) 。然而，关于间充质干细胞治疗或治愈克罗恩病肠道溃疡的功效的证据仍然有限。

人脐带间充质干细胞因其免疫调节能力、采集简单、干细胞来源无限、免疫排斥反应低且缺乏致瘤特征而受到临床关注。

尽管它们在免疫学和炎症性疾病方面很有用，但目前还没有关于局部使用hUC-MSC来治愈克罗恩病 (CD) 患者肠道溃疡的研究。

关于该研究

研究人员探讨了hUC-MSC在克罗恩病 (CD) 管理中的安全性和有效性。

研究人员使用4,6-三硝基苯磺酸 (TNBS) 引起的结肠炎大鼠模型来研究hUC-MSC治疗 克罗恩病 (CD) 的有效性。他们通过添加体重减轻、粪便稠度和粪便血液的数值来计算疾病活动指数（DAI）。

以结肠宏观损伤指数（CMDI）评估结肠炎症水平，在显微镜下分析结肠样本以建立组织病理学评分（HPS）。

临床试验流程

从2020年11月到2023年10月，研究人员对17名难治性克罗恩病 (CD) 患者进行了一项试点、开放标签临床研究。参与者通过结肠镜检查接受局部粘膜下注射hUC-MSCs（60×106细胞/10 mL），然后于第二天静脉滴注1.0×106 hUC-MSCs/kg/100 mL。

该研究包括年龄为18-75岁、患有中重度克罗恩病 (CD) ≥3 个月、基线CDAI评分为 220-450且患有内镜溃疡的个体。他们对常规或先进治疗（包括免疫调节剂和生物制剂）没有反应。

研究人员对患者进行了24周的随访，在第0天、第4周、第8周、第12周和第24周测量了临床标志物。

研究者在试验开始时进行了内窥镜评估，并在12周后从病变边缘获取粘膜样本进行核糖核酸 (RNA) 测序。研究人员排除了过去五年内有妊娠史、克罗恩病 (CD) 并发症、合并症、既往手术、不受控制的感染或癌症的个体。

该团队还利用粘膜组织和人单核细胞系THP-1诱导的M1巨噬细胞在体外共培养了两种 hUC-MSC。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测量炎症和肠道屏障功能相关基因。

他们使用酶联免疫吸附测定（ELISA）来评估用脂多糖（LPS）、干扰素-γ刺激48小时后hUC-MSC培养物上清液中肿瘤坏死因子（TSG-6）、IFNγ和TNF-α在48后小时的表达。

结果

在临床前研究中，hUC-MSC在TNBS引起的结肠炎小鼠模型中增加了体重，同时降低了 DAI、CMDI和HPS评分，并显着减少了肠粘膜损伤、水肿、充血和溃疡。

局部和粘膜下 hUC-MSC 注射导致研究参与者的肠溃疡消退。

hUC-MSCs治疗与CD患者肠道溃疡的愈合相关

在受试者中，八名 (47%) 表现出内镜反应（SES-CD评分改善≥50%），三名 (18%) 表现出粘膜愈合，实验室和临床标志物平行改善，且没有明显副作用。

人脐带源性MSC 增加了与肠屏障完整性相关的转录本，同时减少了与炎症性肠粘膜通路相关的转录本，包括TNF-α、白细胞介素 17 (IL-17) 和Toll样受体(TLR) 信号传导。

hUC-MSCs处理前后肠道组织转录组测序结果

此外，hUC-MSC 降低了THP1诱导的M1巨噬细胞极化以及TNF-α、IL-1β和IL-6的信使RNA (mRNA) 表达。

从人脐带获得的MSC抑制克罗恩病患者肠粘膜细胞中的Janus 激酶/信号转导器和转录激活剂 (JAK/STAT) 磷酸化。

结论

研究结果表明，通过结肠镜检查粘膜下注射hUC-MSC，并配合静脉滴注，可以减少大鼠中 TNBS引起的结肠炎。该技术可以治疗难治性克罗恩病（CD），具有临床效果且风险可承受。

TSG-6 的释放可能通过抑制JAK/STAT磷酸化、减少M1巨噬细胞极化和改善肠道屏障功能来促进治疗效果。

在患有中度或高度活动性克罗恩病（CD）的个体中，hUC-MSC治疗促进了临床缓解和肠道溃疡修复。

治疗后肠粘膜中STAT1、M1巨噬细胞相关特异性标志物和促炎因子的表达显着下降。

参考资料：

Qinjuan Sun et al., (2024) hUC-MSCs therapy for Crohn’s disease: efficacy in TNBS-induced colitis in rats and a pilot clinical study, eBioMedicine, doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105128.