数据说话！美巴学者联合发布荟萃分析：间充质干细胞疗法可作为治疗糖尿病的有效方案
2024年5月10日，美国与巴基斯坦两国学者在《内分泌学前沿》杂志报道了一项荟萃分析，该文包括系统的文献综述和涉及临床试验的荟萃分析，较为详尽的评估了间充质干细胞 (MSC) 移植治疗 1 型糖尿病和 2 型糖尿病的疗效和安全性。
糖尿病是全球范围内日益严重的健康问题，当人体无法充分控制血液中的葡萄糖水平时就会出现这种状况。每年，糖尿病 (DM) 的患病率都在上升。根据国际糖尿病联合会的数据，2017 年全球约有 451 万成年人被诊断出患有糖尿病。此外，预计到 2045 年，这一数字将上升到 693 万。
糖尿病有两种类型，它们对人体的作用方式不同。1 型糖尿病 (T1DM) 是一种免疫系统感染，免疫系统的攻击会导致胰岛细胞消失，从而引起与胰岛素完全缺乏相关的胰岛炎症。最终，会出现多种相关并发症，影响患者的生活质量并缩短其耐久性 。约 90% 的糖尿病成人患者被诊断患有最常见的糖尿病，即 2 型糖尿病 (T2DM) 。糖尿病的主要原因是胰岛细胞功能障碍和身体对胰岛素的敏感性降低。
糖尿病患者的高血糖水平可通过注射胰岛素、每日口服降糖药、运动和饮食相结合的方式进行控制。虽然这些传统治疗方法旨在调节胰岛素水平，但它们可能并不总是有效，导致严重的低血糖和治疗计划的依从性差。事实上，在美国，只有 14% 的糖尿病患者达到了血糖、血脂和血压控制以及戒烟的目标。尽管人们投入了大量研究来了解糖尿病的发病过程和实验性治疗方法，但仍然迫切需要更有效的治疗方法来预防或控制这种严重的代谢疾病 。
近年来，干细胞移植已成为一种有前途的糖尿病治疗策略，具有诸多益处。与胚胎干细胞不同，间充质干细胞 (MSC) 在治疗糖尿病时不存在致瘤风险或伦理问题。由于MSC易于获取且应用广泛，因此是一种颇具吸引力的选择；它具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潜力、分泌各种细胞因子等生物学特性，也不会引起任何伦理问题 。
在过去十年中，MSC 在临床和临床前研究中均已证明其在治疗糖尿病方面的治疗潜力。体外研究表明 MSC 通过诱导，能够自我更新并分化为多种间充质谱系，例如脂肪形成谱系、软骨形成谱系和成骨谱系。此外，由于间质表达主要组织相容性复合体 (MHC) I 类且缺乏 MHC II 类，因此它们的免疫原性较低。
MSC 释放细胞因子、生长因子和外泌体，从而调节胰岛素敏感性和 β 细胞功能障碍。早期研究表明 MSC 具有发挥抗糖尿病作用的能力，因为多次注射 MSC 可能有助于改善糖尿病患者的高血糖症。
最近的实验探索揭示了 MSC 在糖尿病管理中的治疗效果的复杂机制。在 STZ 糖尿病动物模型中，β 细胞功能障碍可能是由胰腺微环境炎症引起的。MSC 治疗已被证实可促进调节性 T细胞 (Treg) 的增殖并产生长期免疫调节作用。Treg 分泌的 Th2 等细胞因子和白细胞介素 (IL-10 和 IL-3) 具有抗炎作用，可支持胰腺 β 细胞再生和功能 。
此外，MSC 通过将巨噬细胞从促炎 (M1) 表型转变为抗炎 (M2) 表型来表现出对炎症刺激的反应。IL-6 和单核细胞趋化蛋白 (MCP-1) 的过度表达促进了这一过程。MSC 可通过下调炎性细胞因子、降低胰岛素受体作用以及响应来自糖尿病胰岛的 IL-1β 和肿瘤坏死因子 (TNF-α) 信号分泌 IL-1Ra 来缓解全身炎症。该反应减少了脂肪组织和肝脏中 NLRP3 的合成。这些发现突出了 MSC 复杂的免疫调节特性和作为控制 2 型糖尿病及其后果的治疗方法的潜力。
总之，MSC 输注已被用于通过重建 β 细胞、增强和调节葡萄糖稳态、缓解胰岛素抵抗以及降低/调节全身炎症来治疗糖尿病。
2009 年，Bhansali 等人在一项研究中首次证明了骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 移植在治疗 2 型糖尿病方面的治疗潜力 (。该研究涉及10名 2 型糖尿病患者，结果表明 BM-MSC 移植后患者胰岛素需求量显著下降，刺激后 C 肽水平有所改善。随后又开展了几项研究，以验证使用 BM-MSC 和胎盘间充质干细胞 (PD-MSC) 治疗 2 型糖尿病的安全性和有效性。
最近的一项研究表明，T2DM 患者在接受治疗后 6 个月内以及每隔 5 天接受静脉和胰腺血管内脐带间充质干细胞 (UC-MSC) 注射后，HbA1c 水平和胰岛素剂量均有所下降。该研究还发现，41% 的患者不再依赖胰岛素，29% 的患者胰岛素需求减少了 50% 或更多。然而，这些积极结果并未在接下来的 3-6 个月内持续，因为 HbA1c 水平和胰岛素剂量恢复到了治疗前的水平 。
最近，Madani 等人在一项关于 SCT 治疗 1 型糖尿病研究的荟萃分析中比较了 MSC 和 HSC 的疗效。该论文的搜索期限制在 2019 年 9 月，并且没有同时包括两种类型的糖尿病以比较 MSC 和 HSC 的有效性。同样，一项于 2021 年进行的荟萃分析旨在预测移植间充质干细胞治疗 1 型糖尿病和 2 型糖尿病的安全性和有效性。然而，这项荟萃分析没有包括四篇论文 ，因为它们的搜索期限制在 2011 年 11 月至 2020 年 11 月。没有提到不包括这些研究的原因。
本文荟萃分析包括 Zang 等人 进行的最新临床试验，该试验涉及对中国成年 2 型糖尿病患者测试 UC-MSC。本研究的主要目的是评估 MSCs 对糖尿病及其亚型的独特治疗效果及其安全性，以根据截至 2023 年 11 月进行的试验为医学评估和糖尿病治疗干预奠定推测基础。本研究的结果可能有助于指导未来临床试验的设计，研究 MSC 治疗糖尿病的有效性和安全性，并为制定使用该疗法的临床指南提供证据。
选择标准
研究的纳入标准如下：(1) 以中文和英文发表的研究，(2) 涉及 MSCs 作为糖尿病治疗方案的临床研究/试验，(3) MSCs 用于治疗所有糖尿病患者，无论其年龄、种族、性别、疾病程度或地理位置如何，(4) 所有研究结果均评估了 MSCs 对糖尿病的治疗效果。治疗中 MSCs 的使用时间、持续时间或给药频率没有限制。治疗对照组是安慰剂或完全不服用任何药物。安慰剂的治疗持续时间和剂量与 MSC 组相同。最后，这些研究有多个随访时间范围，范围从 3 个月、6 个月、9 个月到 12 个月，这与所分析的大多数研究一致。
排除标准为（1）非中英文语言的研究/试验、（2）缺少报告或数据的研究（如缺少章节的会议摘要）和（3）重复出版。荟萃分析纳入了最新、最全面的研究，包括临床试验。
结果
该研究关注两种类型的结果：
1.主要结果：这些是基线和治疗后（3、6、9 和 12 个月的随访）胰岛素需求、HbA1c、空腹血糖 (FBG)、空腹血糖 (FPG) 和 C 肽的变化。
2.次要结果：包括低血糖发作、自限性上呼吸道感染、轻度发烧、恶心和呕吐。
13 篇符合条件的论文的基本条件。
干细胞移植对 HbA1c 的影响
对 3、6、9 和 12 个月随访的 HbA1c 参数进行荟萃分析的结果显示，MSC 移植与 HbA1c 降低相关。同时发现，在 3、6、9 和 12 个月的随访中，MSC 对 T1DM 和 T2DM 均有显著效果。根据森林图，用平均差 (MD) 测量的总体效应大小显示，将 MSCs 的管理与基线进行比较，在 3、6、9 和 12 个月的随访中，HbA1c 在 5% 的显著性水平上显着降低。
HbA1c 平均差异 (MD) 及其对应 95% 可信区间的森林图
在RCT 中，观察到 3、6 和 12 个月后 MSC 治疗组的 HbA1c 水平低于对照组。此外，在 3 个月、6 个月和 12 个月的随访中，差异具有统计学意义，而在 n-RCT 中，MSC 治疗组的 HbA1c 从基线水平显着下降至 3 个月和 6 个月的随访期。所有纳入研究 (100%) 以及 3、6、9 和 12 个月随访的观测 MD 均为正值 (100%)，表明 MSC 移植导致 HbA1c 下降 。此外，从下图中可以看出，与对照组相比，从所有 3、6、9 和 12 个月随访的研究计算出的 HbA1c 汇总平均值显示，干细胞移植导致的 HbA1c 水平降低。
各随访期汇总平均 HbA1c (%)
干细胞移植对胰岛素需求量的影响
在 3、6、9 和 12 个月的随访中，MSCs 治疗组和对照组之间的胰岛素需求在 5% 的显著性水平下显着下降，分别为 (MD: 0.18, 95% CI: 0.07 至 0.29, P值: < 0.001, I 2 : 84.84%)、(MD: 0.17, 95% CI: -0.04 至 0.38, P值: 0.112 > 0.05, I 2 : 88.49%)、(MD: 0.24, 95% CI: 0.18 至 0.30, P值: < 0.001, I 2 : 39.81%) 和 (MD: 0.19, 95% CI: 0.07 至 0.31，P值：0.002< 0.05，I 2：86.85%）。
RCT 显示，经过 3、6、9 和 12 个月的随访，MSC 治疗组的胰岛素需求水平低于对照组。此外，在 3、6、9 和 12 个月的随访中，差异具有统计学意义，分别为（MD = 0.17，95% CI 0.01 至 0.34，P值 = 0.043）、（MD = 0.22，95% CI 0.10 至 0.35，P值 < 0.001）、（MD = 0.24，95% CI 0.18 至 0.30，P值 < 0.001）和（MD = 0.19，95% CI 0.02 至 0.35，P值 = 0.021）。
胰岛素需求量平均差异 (MD) 及其对应的 95% 可信区间的森林图
而在 n-RCT 中，MSC 治疗组的胰岛素需求从基线水平显着下降到 3、6 和 12 个月的随访期（MD = 0.19，95% CI 0.04 至0.34，P值 = 0.012) 和 (MD = 0.21，95% CI 0.12 至 0.30，P值< 0.001)。然而，6 个月时差异无统计学意义 (MD=0.08，95% CI -0.46 至 0.61，P值 = 0.282) 。
所有纳入研究 (100%) 以及 3、6、9 和 12 个月随访中观察到的 MD 均为正值 (100%)，这表明 MSCs 治疗导致胰岛素减少。此外，从下图 中可以看出，从所有 3、6、9 和 12 个月随访的研究计算出的胰岛素需求的汇总平均值显示，由于干细胞移植，胰岛素需求水平降低。
各个随访期汇总的平均胰岛素需求量（IU/kg/天）
干细胞移植对空腹血糖的影响
从下表中可以看出，根据森林图，用差异（MD）测量的总体效应大小表明，当将MSCs给予对照组时，空腹血糖水平在6个月的随访中在5％的显着性水平上下降了相当多（MD：1.78，95％CI：-1.02至4.58，P值：0.212，I 2：62.25％）。在所有纳入研究（100％）以及6个月随访中观察到的MD均为正（100％），这表明由于MSC移植导致空腹血糖下降。此外，从下图中，FBG的汇总平均值是从所有具有3个月随访的研究计算出来的。
汇总各个随访期平均空腹血糖（mmol/L）
空腹血糖平均差 (MD) 及其对应 95% 可信区间的森林图
在下表 中，通过比较 MSC 给药组和基线组揭示的平均差异 (MD) 评估的总体效应大小表明，空腹血糖明显降低，如 3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月随访中 5% 显着性水平的森林图所示（MD：0.08，95% CI：-0.46 至 0.62，P值：0.764 > 0.05，I 2：0%）、（MD：0.47，95% CI：-0.25 至 1.20，P值：0.198 > 0.05，I 2：0%）、（MD：0.02，95% CI：-0.52 至 0.57，P值：0.061 > 0.05，I 2：0%）和（MD：0.30，95% CI：-0.42 到 1.02，P值：0.417 > 0.05，I 2：0%。）
在RCT中，观察到3、6和9个月后MSC治疗组的FPG水平低于对照组，但12个月的随访期后MSC治疗组的FPG水平高于对照组。此外，在 3、6、9 和 12 个月的随访中，差异均无统计学意义（MD = 0.74，95% CI -0.54 至 2.02，P值 = 0.258），（MD = 0.20，95% CI -0.34 至 0.73，P值 = 0.471），（MD = 0.02，95% CI -0.52 至 0.57，P值< = 0.932）和（MD = -1.11，95% CI -3.10 至 0.88，P值 = 0.273），而在 n-RCT 中，MSC 治疗组的 FPG 从基线水平显着下降到 6 个月随访期的水平（MD = 0.93，95% CI 0.14 至 1.72，P值 = 0.021)。
n-RCT 和 RCT 的 HbA1c、胰岛素需求、空腹血糖、空腹血糖和 C 肽的总结结果
所有纳入研究以及 3、6 和 12 个月随访的观察平均差异 (MD) 均为正值，表明干细胞疗法导致空腹血糖下降，而一项 9 个月随访的研究中观察平均差异 (MD) 为负值，表明干细胞疗法导致空腹血糖升高。3、6 和 12 个月的总体效应大小不显著，P值 > 0.05。结果如表 5所示。所有 3、6 和 9 个月随访的研究计算出的空腹血糖汇总平均值显示干细胞移植导致 FPG 水平下降，但在 12 个月随访时空腹血糖水平有所升高。
各随访期汇总平均空腹血糖（mmol/L）
干细胞移植对C肽的影响
在比较 MSCs 给药组和对照组时，用差异 (MD) 评估的总体效应大小为：在 3 个月、6 个月和 12 个月的随访中，C 肽水平在 5% 显著性水平下显著降低 (MD: -0.12, 95% CI: -0.34 至 0.11, P值: 0.0.300 > 0.05, I 2 : 48.39%)、(MD: -0.03, 95% CI: -0.52 至 0.45, P值: 0.895 > 0.05, I 2 : 90.66%) 和 (MD: -0.02, 95% CI: -0.07 至 0.02, P值: 0.231 > 0.05, I 2 : 34.51%)。分别。
在RCT中发现，3个月和12个月后，MSC治疗组的C肽水平高于对照组，但6个月的随访期后，MSC治疗组的C肽水平低于对照组。 3、6、9 和 12 个月随访中的差异无统计学意义，分别为 (MD = -1.11, 95% CI -3.10 至 0.88, P值 = 0.273)、(MD = -0.05, 95% CI -0.33 至 0.22, P值 = 0.712)、(MD = 0.06, 95% CI -0.22 至 0.33, P值 = 0.690) 和 (MD = -0.02, 95% CI -0.06 至 0.02, P值 = 0.250)，而在 n-RCT 中，MSC 治疗组的 C 肽从基线水平以及 3 个月和 6 个月的随访期均有所增加 (MD = -0.27, 95% CI -0.40 至 -0.14, P -值< 0.001 且 (MD = -0.01, 95% CI: -1.12 至 1.11, P -值 =0.991)
HASC 衍生的EV已成功转移到HDF中，且细胞摄取效率高。
C 肽平均差异 (MD) 及其对应 95% 可信区间的森林图
所有纳入研究以及 3 个月、6 个月和 12 个月随访中观察到的平均差异 (MD) 均为负值 (52.63%)，表明 MSC 移植导致 C 肽略有增加，而 47.37% 则显示阳性反应。从图表/图 6可以看出，在 3 个月、6 个月和 12 个月的随访中观察到的 C 肽水平模式是随机的。由于干细胞治疗组与对照组之间 C 肽的比较结果均不显著，因此有必要进行更多长期随访研究。
MSC 移植安全性和不良事件
为了明确区分干细胞干预引起的潜在并发症，须确定 1 型糖尿病和胰岛素治疗的基本并发症。建议遵守《良好临床实践》 (GCP) 指南，包括随机化和纳入对照组。大多数研究干细胞移植治疗 1 型糖尿病的临床试验质量较差，许多试验缺乏对照组或随机化，无法比较结果和不良事件。因此，在这些试验中，人们对干细胞治疗的副作用存在相互矛盾的判断。低血糖被排除在不良事件之外，因为在 1 型糖尿病患者中，如果不进行任何干预，低血糖可能由于胰岛素治疗和甲状腺自身免疫性疾病而发生。
本荟萃分析发现三项研究提到了轻微低血糖发作，三项研究提到了恶心和呕吐，其中一项研究没有具体说明受影响患者的数量，而另外两项研究各报告了 1 名患者。一项研究报告了 1 名患者注射穿刺部位出血，2 名患者血红蛋白水平下降，1 名患者出现自限性上呼吸道感染。Liu 等人 报告了 22 名 2 型糖尿病患者中的 3 名出现轻度发烧。在随访期间未观察到严重或持续的不良反应或遗留影响，表明 MSCs 在治疗糖尿病方面是相当安全的。
讨论
这项荟萃分析提供了有关 MSC 移植及其统计学意义（P值 < 0.05）的快速见解，并且与 T1DM 和 T2DM 的改善有关。患者中未观察到不良反应表明 MSC 移植可能是一种安全且有前途的改善 T1DM 和 T2DM 患者葡萄糖代谢的方法。数据证实了 MSC 移植可作为一种有效的糖尿病治疗方法。基线时空腹血糖、血浆血糖和 HbA1c 水平显著降低表明 MSC 疗法可改善糖尿病患者的血糖调节。使用 FBG 和 PBG 作为糖尿病诊断标准，以及使用 HbA1c 水平作为糖尿病控制的衡量标准，支持了 MSC 移植对糖尿病患者血糖调节具有治疗作用的结论。
荟萃分析结果显示，接受 MSC 移植的组的空腹 C 肽水平略有上升，但不显著（P值 > 0.05）。随着随访时间的增加，F-CP 水平的上升幅度降低。F-CP 的增加表明胰岛细胞的胰岛素分泌有所改善，这意味着 MSC 移植对胰岛素分泌有益。胰岛素分泌增加可能是由于胰岛素分泌细胞数量增加或剩余 β 细胞功能改善。这些研究结果表明 MSC 移植具有治疗糖尿病的潜力，但需要进一步进行更长时间的随访研究，以充分了解潜在机制并确保其长期安全性和有效性。
研究结果显示，糖尿病患者接受 MSC 治疗后，胰岛素需求量大幅减少，这在所有随访期为 3、6、9 和 12 个月的研究中都是一致的。胰岛素需求量的减少具有统计学意义（P值<0.05）。在大多数随访间隔结束时，MSC 疗法在减少胰岛素需求方面的观察效果仍然有效。然而，需要进一步的随访时间点延长和数据完整的研究来证实这些结果。停止胰岛素治疗是提高糖尿病患者整体生活质量的关键因素。在一些研究中，它被视为主要结果。共有19名患者经历了无胰岛素期。
荟萃分析的结果表明，移植后 3 至 12 个月，干细胞移植治疗糖尿病的疗效可能会有所改善。然而，有些趋势并不具有统计学意义。结果表明，MSC 移植组在 3、6、9 和 12 个月的随访期内均有所改善。然而，为了确保 SCT 治疗糖尿病的安全性和有效性，需要进行长期随访研究。因此，需要进行更多长期随访的研究，以更好地了解 SCT 对糖尿病的影响。此外，建议进行进一步的研究，重点是阐明不同的随访阶段或描述与 SCT 对糖尿病发病率和死亡率的影响相关的主要结果。
结论
分析显示，MSC 已被证实是治疗糖尿病的安全干细胞移植选择。短期研究结果表明 MSC 有助于增强血糖调节；但还需要进一步研究来评估其长期影响。在 13 项研究中，接受 MSC 治疗的受试者未发现任何重大不良反应或低血糖事件。这表明 MSC 移植可被视为治疗糖尿病的安全选择。
作者：摩西| 编辑：暖风
参考文献：
[1] https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1380443