世界首个：人类iPSC衍生具有全功能血脑屏障的人类微型大脑问世

辛辛那提儿童医院的研究小组取得了一项开创性的成果，开发出了世界上第一个包含全功能血脑屏障（BBB）的人类迷你大脑。

这一重大进展于 2024年5月15日发表在《细胞干细胞》杂志上，有望加速对多种脑部疾病的理解和改善治疗，包括中风、脑血管疾病、脑癌、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和其他神经退行性疾病。

什么是血脑屏障？

与我们身体的其他部分不同，大脑中的血管具有一层额外的紧密排列的细胞，这严格限制了从血液进入中枢神经系统 (CNS) 的分子的大小。

正常运作的血脑屏障可防止有害物质进入大脑，同时允许必需营养物质到达大脑，从而保持大脑健康。然而，同一道屏障也会阻止许多可能有用的药物到达大脑。此外，当血脑屏障形成不当或开始破裂时，会导致或加重多种神经系统疾病。

人类和动物大脑之间的显著差异导致许多充满希望的新药在开发时严重依赖动物模型，后来在人类研究参与者身上进行测试时失败了。

“缺乏真实的人类血脑屏障模型一直是研究神经系统疾病的主要障碍。我们的突破涉及从人类多能干细胞生成人类血脑屏障类器官，模仿人类神经血管发育，真实再现正在生长和运作的脑组织中的屏障。这是一个重要的进步，因为我们目前在研究中使用的动物模型不能准确反映人类大脑发育和血脑屏障功能。

现在，通过干细胞生物工程，我们开发了一个基于人类干细胞的创新平台，使我们能够研究控制血脑屏障功能和功能障碍的复杂机制。这为药物发现和治疗干预提供了前所未有的机会，”郭子元博士，第一通讯作者

克服长期挑战

全球各地的研究团队一直在竞相开发脑类器官，即模拟大脑形成早期步骤的微小、可生长的 3D结构。与实验室培养皿中生长的扁平细胞不同，类器官细胞是相互连接的。它们会自行组装成球形。它们的细胞会像人类细胞在胎儿发育过程中一样相互“交谈”。

辛辛那提儿童医院在开发其他类型的类器官方面处于领先地位，包括世界上第一个功能性肠、胃和食道类器官。但到目前为止，还没有一个研究中心成功制造出具有人类脑血管中发现的特殊屏障衬里的脑类器官。

图形概要

研究团队将他们的新模型称为“BBB 组装体”。其名称反映了实现这一突破的进展。这些组装体结合了两种不同类型的类器官：复制人类脑组织的脑类器官和模拟血管结构的血管类器官。

组合过程始于直径为3 ～4 毫米的脑类器官和直径约为1毫米的血管类器官。在大约一个月的时间里，这些独立的结构融合成一个直径略大于4毫米（约 1/8 英寸，或大约是芝麻大小）的球体。

这些整合的类器官重现了人类大脑中观察到的许多复杂的血管神经相互作用，但它们并不是大脑的完整模型。例如，该组织不包含免疫细胞，并且与身体其他神经系统没有任何联系。

具有星形细胞（红色）和鞘毛细血管壁（绿色）的脑类器官

辛辛那提儿童医院的研究团队还展示了将不同细胞类型的类器官合并和分层以形成更复杂的“下一代”类器官的其他成功案例。这些成功为新的脑类器官研究提供了参考。

重要的是，可以使用神经典型人类干细胞或患有特定脑部疾病的人的干细胞来培育 BBB 组装体，从而反映可能导致血脑屏障功能障碍的基因变异和其他状况。

初步概念验证

为了证明新型组装体的潜在效用，研究小组使用了一系列来自患者的干细胞来制造组装体，以准确复制一种名为脑海绵状畸形的罕见脑部疾病的主要特征。

模拟神经血管发育的hPSC衍生的脑皮质和血管类器官的生成步骤

这种遗传性疾病的特征是血脑屏障完整性功能失调，导致大脑中出现成簇的异常血管，其外观通常类似于覆盆子。这种疾病显著增加了中风的风险。

郭说：“我们的模型准确地重现了疾病表型，为脑血管疾病的潜在分子和细胞病理学提供了新的见解。”

应用前景

研究者设想了BBB组装体的多种潜在用途：

个性化药物筛选：患者来源的BBB组装体可以作为替身，根据患者独特的基因和分子特征为其量身定制治疗方案；

疾病建模：许多神经血管疾病，包括罕见和遗传复杂的疾病，都缺乏良好的研究模型系统。成功制作BBB组装体可以加速开发更多疾病的人脑组织模型；

高通量药物发现：扩大组装体生产可以更准确、更快速地分析潜在的脑药物是否能有效穿过血脑屏障；

环境毒素测试：BBB组装体通常主要基于动物模型系统，可帮助评估环境污染物、药物和其他化合物的毒性作用；

免疫疗法发展：通过研究 BBB 在神经炎症和神经退行性疾病中的作用，新的组装体可以支持向大脑提供基于免疫的疗法；

生物工程和生物材料研究：生物医学工程师和材料科学家可能会受益于BBB实验室模型来测试新型生物材料、药物输送载体和组织工程策略。

郭说：“总的来说，BBB 组装体代表着一项改变游戏规则的技术，对神经科学、药物发现和个性化医疗具有广泛的影响。”

本研究的共同第一作者还包括：辛辛那提儿童医院的 Lan Dao 硕士和 Lu Lu 博士；加州大学圣地亚哥分校的 Tianyang Xu；以及梅奥诊所的 Zhen You。共同通讯作者包括加州大学圣地亚哥分校的 Sheng Zhong 博士和梅奥诊所的 L. Frank Huang 博士。

作者：摩西| 编辑：暖风

References

Dao, L., et al. (2024). Modeling blood-brain barrier formation and cerebral cavernous malformations in human PSC-derived organoids. Cell Stem Cell. doi.org/10.1016/j.stem.2024.04.019.