ASCO环球前献｜转移性乳腺癌口头报告专场：ADC药物进展抢先看
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前言
一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间6月2日-6月6日召开。转移性乳腺癌口头报告专场将于当地时间6月5日11：30（北京时间6月6日00：30）拉开帷幕，多项乳腺癌领域重磅研究即将公布，值得期待。抗体偶联药物（ADC）重塑了乳腺癌治疗格局，为患者带来新希望。跟随医脉通小编，戈沙妥珠单抗、HER3-DXd、T-DXd研究进展抢先看！
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III期TROPiCS-02研究：戈沙妥珠单抗治疗HR+/HER2–转移性乳腺癌的最终总生存期（OS）分析
研究背景
HR+/HER2-转移性乳腺癌预后和生活质量较差，其治疗常采用内分泌联合靶向治疗序贯单药化疗。戈沙妥珠单抗是抗Trop-2抗体ADC，已在多个国家批准用于既往接受过≥1线系统治疗的转移性三阴性乳腺癌患者，并在美国批准用于经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。III期TROPiCS-02研究第二次中期OS分析显示，与医生选择治疗（TPC）相比，经治的内分泌治疗耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者OS显著获益（中位OS，14.4 vs 11.2个月；HR，0.79，95%CI，0.65-0.96；P=0.02；Rugo HS, et al. ESMO 2022. LBA76）。此次，研究者将报告TROPiCS-02研究（NCT03901339）的长期随访（12.75个月）的OS探索性分析结果。
研究方法
符合入组标准的、既往接受紫杉类、内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的、HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，随机（1:1）接受戈沙妥珠单抗（10 mg/kg，IV，第1和8天，每21天一周期）或TPC治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点根据RECIST v1.1进行的盲法独立中心评审的无进展生存期（PFS）。关键次要研究终点包括OS和安全性。在探索性分析中，研究者通过HER2免疫组织化学（IHC）评估OS。
研究结果
共543例（转移性乳腺癌的中位既往化疗线数为3；内脏转移患者，95%）随机接受戈沙妥珠单抗（n=272）或TPC（n=271）治疗。截至2022年12月1日，共发生437例OS事件（中位随访12.75个月），自第二次中期分析，戈沙妥珠单抗组与TPC组新增死亡病例47例（8.7%）（22例 [8.1%] vs 25例 [9.2%]）。通过此次延期随访，与TPC相比，戈沙妥珠单抗仍显示出OS改善（中位，14.5 vs 11.2个月；HR，0.79，95%CI，0.65-0.95；名义P=0.01）。12个月时，戈沙妥珠单抗与TPC的OS率（95%CI）分别为60.9%（54.8-66.4）和47.1%（41.0-53.0），18个月时分别为39.2%（33.4-45.0）和31.7%（26.2-37.4），24个月时分别为25.6%（20.4-31.1）和21.1%（16.3-26.3）。总体上，92%患者可通过IHC评估HER2状态（HER2 IHC0，n=217；HER2-low，n=283）。与TPC相比，戈沙妥珠单抗为HER2 IHC0（中位，13.6 vs 10.8个月；HR，0.86，95%CI，0.63-1.13）和HER2-low（中位数，15.4 vs 11.5个月，HR，0.74，95%CI，0.57-0.97）患者带来OS改善。安全性结果将在口头报告中更新。
研究结论
TROPiCS-02研究的最终OS分析结果表明，戈沙妥珠单抗比单药化疗治疗经治的内分泌治疗耐药的HR+/ HER2-转移性乳腺癌患者，具有临床意义的OS获益。这种改善与HER2低表达状态无关。该分析结果进一步提示戈沙妥珠单抗作为一种有效和安全的治疗方法，适用于治疗选择有限的患者群。
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II期研究：HER3-DXd治疗转移性乳腺癌
研究背景
HER3-DXd是一种由一种全人源抗HER3 IgG1单克隆抗体（patritumab）组成的ADC，基于四肽的可切割连接体与拓扑异构酶1抑制剂结合，在HER3表达的转移性乳腺癌患者中显示出有希望的疗效（Krop，2022）。该II期研究（NCT04699630）由3部分组成，探索了HER3-DXd治疗转移性乳腺癌的疗效，并确定了可能获益更大的患者群。
研究方法
本文报告A部分（数据截止日期为2022年9月6日）。患者为具有根据RECIST v1.1可测量病灶的、既往经0-2线化疗、既往经1-3线内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌，或既往经1-3线化疗的三阴性乳腺癌。排除既往经抗HER3药物和exatecan衍生物ADC治疗患者。患者提供治疗前组织以评估生物标志物表达与6个月PFS的关联。A部分的主要研究终点为客观缓解率（ORR）和6个月PFS。次要研究终点为安全性/耐受性，缓解持续时间（DOR）和临床获益率（CBR）（CR、PR或SD ≥180天）。
研究结果
A部分60例患者接受治疗：中位年龄57.5岁，98.3%为女性；既往治疗中位线数为5线（范围1-15）。32%患者为TNBC，48%为HR+。48%患者肝转移，32%肺转移。47/60例（78%）患者在基线时提供了可评估的样本组织。在可评估患者中，64%（30/47）患者的HER3表达为75%，28%（13/47）为25-74%，8%（4/47）为<25%。中位治疗持续时间为5.2个月，数据截止时仍有21例患者正在治疗中。所有患者都发生了紧急不良事件，93%患者发生了治疗相关AE（TRAE），其中19例（32%）患者TRAE为≥3级。最常见（≥25%）TRAE为恶心（50%）、疲劳（45%）、腹泻（37%）、呕吐（32%）、脱发和贫血（各30%）。7例（12%）患者发生严重不良事件（SAE），其中4例（7%）患者发生相关SAE（间质性肺病、恶心/呕吐、肺炎、血小板减少症）。因不良事件，15%患者发生剂量减少和23%患者中断治疗。3例患者在治疗期间死亡，其中2例与治疗无关，1例原因不明。所有患者ORR为35% （95%CI，23.1-48.1），CBR为48%（95%CI，35.2-61.6）。HER3表达≥75%患者ORR为33%，CBR为50%，HER3表达为25-74%患者ORR为46%，CBR为54%。有4例HER3表达<25%患者的疗效评估限制。中位DOR为10.0个月（95%CI，5.5-NA）。所有患者的6个月PFS为60%，HER3表达≥75%患者为50%，HER3表达为25-74%患者为70%。
研究结论
HER3-DXd安全性可耐受，该研究数据进一步证实了在经多线治疗的HER3表达的转移性乳腺癌中的临床活性。B部分和Z部分正在进行中，该研究数据支持HER3-DXd或将为转移性乳腺癌的治疗新选择。
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DESTINY-Breast01，-02，和-03研究：T-DXd治疗HER2+乳腺癌的年龄特异性汇总分析
研究背景
根据随机III期DESTINY-Breast03研究（Cortes et al. N Engl J Med 2022），T-DXd获批用于转移性或（新）辅助治疗HER2+不可切除或转移性乳腺癌患者。无论采用何种治疗方法，老年HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性结果往往较差（Evans et al. Cancer Res 2021）。此次，研究报告了DESTINY- Breast01、-02和-03研究（NCT03248492，NCT03523585，NCT03529110）中T-DXd的年龄特异性（<65岁vs ≥65岁）疗效和安全性汇总分析。
研究方法
DESTINY-Breast01（数据截止日期，2021年3月26日）和DESTINY-Breast02（数据截止日期，2022年6月30日）纳入经T-DM1治疗疾病进展的患者；DESTINY-Breast02研究将T-DXd与医生选择的化疗进行比较。DESTINY-Breast03（数据截止日期，2022年7月25日）纳入既往经曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者；患者接受T-DXd或T-DM1治疗。
研究结果
在DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02和DESTINY-Breast03研究中，基线≥65岁的患者分别有44例（23.9%）、85例（20.9%）和49例（18.8%）接受了T-DXd治疗。在数据截止日期时，<65岁患者T-DXd的中位合并治疗持续时间为13.1个月（范围，0.7-44.0），≥65岁患者为12.4个月（范围，0.7-45.1）。主要疗效数据见表。任何级别的治疗期间发生不良事件（TEAE）、3级TEAE和严重不良事件发生率在<65岁患者中分别为99.6%、53.6%和24.3%，≥65岁患者分别为100%、65.5%和32.2%。在<65岁和≥65岁患者中，分别有125例（18.7%）和45例（25.4%）患者T-DXd停药与TEAE发生相关。任何级别药物相关肺间质性疾病/肺炎的发生率在<65岁患者中为11.8%、≥65岁患者为17.5%；5级事件发生率分别为0.9%和0.6%。更多疗效和安全性数据将在口头报告中更新。
研究结论
此次汇总分析的结果进一步表明，T-DXd在≥65岁患者中具有良好的获益-风险特征，且如预期，毒性略有增加。
参考文献：
1. Sara M. Tolaney, et al. Final overall survival (OS) analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (mBC). 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract #1003. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1003)
2. Erika P. Hamilton, et al. A phase 2 study of HER3-DXd in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract #1004. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1004)
3. Ian E. Krop, et al. An age-specific pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T‑DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast01, -02, and -03. 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract #1006. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1006)