注意！免疫治疗的这些不良反应及处理措施，一定要知道

免疫治疗作为近年来肿瘤治疗的突破性进展之一，被广泛应用于肺癌、胃癌、食管癌等诸多癌种，成为肿瘤治疗的新策略。很多患者及家属朋友们都曾经听说过这种治疗手段，但因为受到专业术语的限制，对于其作用原理和不良反应都缺乏了解。

接下来笔者将为大家详细的介绍免疫治疗的不良反应，如果出现了该如何更好的处理应对，希望能对大家有所帮助。

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免疫治疗如何发挥抗肿瘤作用

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免疫治疗通过增强肿瘤细胞的免疫原性与对免疫细胞杀伤的敏感性，激发并增强机体的抗肿瘤免疫效应，从而实现对肿瘤的监控与抑制。抗肿瘤免疫治疗的核心是肿瘤抗原的暴露与肿瘤生长微环境（TME）的逆转。

肿瘤免疫治疗分为两类：

“被动”型肿瘤免疫治疗：该种治疗通过激活机体的免疫系统从而间接发挥肿瘤杀伤功能，如肿瘤疫苗、免疫检查点阻断剂、溶瘤病毒、细胞因子等；

“主动”型肿瘤免疫治疗：该种治疗方法通过向机体直接输入效应T细胞，从而直接杀伤肿瘤组织，如过继转移T细胞疗法（ACT）、过继回输肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体（TCR-T）等。

其中以抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗为代表的免疫检查点阻断（ICB）治疗是目前最常用的免疫治疗方案之一。

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常见免疫相关不良反应及处理措施

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然而随着免疫检查点抑制剂在临床应用的逐步推广，免疫相关不良反应（irAE）也使一些患者深受困扰。了解常见的irAE及正确的处理方式对正在采用免疫治疗的癌症患者们至关重要。

▍皮肤毒性

一般来说皮肤出现irAEs的时间较早，发生在治疗后2～3周。

常表现为斑丘疹、瘙痒、白癜风、银屑病样及苔藓样皮疹，罕见但致命的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死症也有报道。

治疗：轻度症状可以通过局部或口服的糖皮质激素控制，也可使用抗组胺药等口服止痒剂控制瘙痒。严重的皮肤毒性需要口服或静脉的糖皮质激素治疗，以及暂时或永久停用免疫治疗。

▍胃肠道毒性

胃肠道的不良反应常发生在6～7周。

常表现为腹泻或肠炎。腹泻发生率在在伊匹木单抗及纳武利尤单抗联合治疗者中为44%，在接受CTLA-4抗体治疗的患者中为23%~33%，在抗PD-1抗体治疗者中为8%~19%。

免疫治疗相关的肠炎可能导致结肠穿孔，甚至致死。伊匹木单抗导致的结肠穿孔发生率在黑色素瘤中为1.0%~1.5%，在肾癌中为6.6%。ICI相关肠炎通常表现为腹痛和腹泻，严重者会出现血便，可在数天内迅速出现，需要与感染性病变区分开来。

治疗：轻度腹泻或肠炎可以通过止泻药物改善，如洛哌丁胺或阿托品，但使用前需除外感染。而对严重的腹泻或肠炎，口服或静脉的糖皮质激素是一线治疗手段。

▍肝毒性

肝炎、转氨酶升高在8～12周，免疫治疗相关肝毒性的发生率为2%~10%。特别需要注意，ICI与一些肿瘤靶向药物的联合可能导致严重的肝毒性。通常无特殊的临床表现，主要以辅助检查中肝脏转氨酶升高为特征。

治疗：一线治疗为糖皮质激素，而针对激素难治性肝毒性患者，ASCO指南建议采用吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤治疗。

▍内分泌毒性

内分泌系统irAEs发生稍晚，在9～10周。接受ICI治疗的患者中有5%~10%可能会出现内分泌相关不良反应。

因为内分泌器官本身的特点，ICI相关内分泌毒性与其他脏器毒性不甚相同，具体表现为：

（1）内分泌毒性往往是不可逆的，后续需要长期内分泌替代治疗；

（2）内分泌毒性通常较轻，往往不需要停用免疫治疗，或短期内分泌症状改善后可继续免疫治疗。

ICI相关内分泌毒性最常影响的脏器包括：垂体、甲状腺、肾上腺和胰岛β细胞。内分泌毒性的致死率很低，但也需警惕一些肾上腺危象、甲状腺危象、严重低钙血症和糖尿病酮症酸中毒的潜在致死性事件。

治疗：没有明显症状的内分泌异常不需要停用免疫治疗，而伴有症状（如发生酮症酸中毒）时需要暂停免疫治疗，在症状改善、进行合适的替代性内分泌治疗后，重新开始免疫治疗。

3少见免疫相关不良反应

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少见不良反应可见于神经系统、胰腺、肾脏、血液；系统、心血管系统、眼等器官。

接受抗CTLA-4单抗治疗的患者神经系统irAEs发生率为3.8%，接受抗PD-1单抗治疗的患者为6.1%，3或4级及以上irAEs发生率低于1%。

心血管系统irAEs发生率小于1%，表现为非特异性胸痛、心悸、心律不齐、急性心力衰竭、心电图异常等。

肾脏irAEs表现为间质性肾炎，大多患者常无症状严重患者表现为少尿、血尿、水肿等，发生率小于2%。

对于少见irAEs，需要关注以下几点:

①部分不良反应一旦发生则可能非常严重，甚至威胁生命，如神经系统irAEs（脑炎)、血液系统irAEs（自身免疫性溶血性贫血等）。需要特别注意心血管系统irAEs，已经报道多例患者因心肌炎死亡，ASCO指南建议即使是1级心脏毒性就需要暂停免疫治疗。

②由于发生率低，因此在临床治疗过程中遇到不明原因的病情变化或症状，应该引起高度重视，一旦认为与免疫治疗相关，应及早采取相应措施，以避免患者遭受更大的伤害

③在免疫治疗过程中，应当定期监测各项指标，尤其是心肌病损、神经系统病损，及早发现，及早治疗

参考文献：

[1]袁贤琳,何芬.肿瘤免疫治疗新技术的研究进展[J].解剖学研究,2021,43(06):636-640.

[2]周毅,孙建国.肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考[J].医药导报,2019,38(08):1003-1007.

[3]中国医师协会呼吸医师分会,中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议[J].中华医学杂志,2022,102(24):1811-1832.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20211221-02842.

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