病死率可达49%，青年男性反复发作，多次培养高度一致却让医生意外，错综复杂的诊断争议与可借鉴的点在哪？

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3月前，这位青年男性因咳嗽、咳痰伴喘息第一次入院，治疗虽有波折，但最终缓解出院；可1天前因咯血、胸痛再度入院……最终诊断错综复杂、来之不易，两次痰痂培养和一次肺泡灌洗液培养均一致，但医生为啥感到意外？该病死亡率最高可达49%，需了解什么方法手段以便尽早诊疗？值得争议、警惕和借鉴的点又有哪些？

患者，男，26岁。因「咳嗽、咳痰伴喘息3月余，胸痛伴咯血1天」于2017年11月11日入院。

现病史：患者3月前（2017年7月）无明显诱因下出现咳嗽、伴黄白粘痰，自觉发热，未测体温，伴有喘息，夜间为重，无咯血、无阵发性呼吸困难、无盗汗等。至我科门诊就诊，查血常规白细胞5.02*10^9/L，中性粒细胞1.65 *10^9/L，嗜酸性粒细胞（EOS）0.98*10^9/L，EOS 19%，肺CT（7.4）提示左肺舌叶炎症（图1），予以口服头孢丙烯抗感染、桉柠蒎肠溶软胶囊化痰，体温降至正常，但仍有咳嗽、咳痰、气喘，为进一步治疗而第一次收住入院。

【图1】2017年7月4日肺CT提示左肺舌叶炎症

入院后予以左氧氟沙星抗感染，阿斯美止咳平喘等治疗，患者喘息症状无明显改善，完善肺功能检查提示肺通气功能正常、弥散功能正常，支气管舒张试验阴性，FeNO 95ppb。血IgE 350IU/mL，行GM试验0.3ug/L，烟曲霉IgG 105.58AU/mL，烟曲霉IgM 383.06AU/mL。纤维支气管镜检查提示：左肺舌叶开口可见黄色痰栓，其余各管腔通畅，未见新生物（图2）。复查肺CT（7.12）左肺炎症较前稍有吸收（图3）。拟诊为「变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）」。

7月12日起始予以强的松10mg bid 口服（后减量为10mg Qd维持）、孟鲁司特口服、沙美特罗替卡松粉吸入治疗，7月19日起予以伏立康唑 200mg bid口服抗真菌。患者症状好转出院。

8月10日复查GM试验0.4ug/L，烟曲霉IgG抗体 101.26AU/mL，烟曲霉IgM抗体≤31.2AU/mL，IgE 238IU/mL，EOS 0.51*10^9/L，EOS 9%，CRP<1mg/L。继续予以伏立康唑片200mg bid口服（患者于9月6日自行停药），强的松10mg Qd口服。

【图2】纤维支气管镜检查：左肺舌叶开口黄色痰栓阻塞管腔，延及左上叶与下叶间嵴，给予吸痰及冷冻治疗取出痰痂

【图3】2017年7月12日肺CT提示左肺舌叶炎症

1天前（11.10日）出现咯血，为鲜红色，约2～3口，伴有左胸部隐痛，无放射痛，与呼吸无明显相关性，无胸闷，无呼吸困难，无发热等不适。行肺CT（11.10）提示左肺上叶舌段大片高密度影，肺组织部分实变，内见轻度支气管扩张（图4），再次入院治疗。患者自发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，体重未见明显下降。

【图4】肺CT（2017年11月10日）提示左肺上叶舌段大片高密度影，肺组织部分实变，内见轻度支气管扩张

既往史：平素健康状况良好。否认慢性疾病病史。否认传染病史，否认手术外伤史，否认输血史。否认药物及食物过敏史。

个人史：出生于原籍，否认吸烟史；否认饮酒史。否认药物嗜好。否认疫水疫区接触史。

婚育史：未婚

家族史：否认家族遗传性病史。

体格检查：

T 36.5℃，P 78次/分，R 20次/分，BP 117/76mmHg；神清，精神可，口唇无紫绀，颈静脉无充盈。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。余未发现其他阳性体征。

辅助检查：

血常规（11.11）：Hbg 149g/L，RBC 5.37*10^12/L，WBC 5.51*10^9/L，L 2.07*10^9/L，N 2.44*10^9/L，Plt 295*10^9/L，EOS 0.72*10^9/L↑，EOS 13.1%↑。血IgE（11.11） 471IU/mL↑

生化、D-D二聚体、红细胞沉降率、C-反应蛋白、感染疾病筛查、心电图无异常。

入院多次痰涂片、痰培养未见真菌及抗酸杆菌及细菌生长。

痰涂片（11.13）：革兰氏阴性直或弯曲杆菌，疑似铜绿假单胞菌。

肺功能（11.12）：FEV1 3.65L，FVC 4.39L，FEV1%预计值 85%，FEV1/FVC 83%，肺通气功能正常，弥散功能正常，支气管舒张试验阴性。FENO 99ppb

初步诊断

变态反应性肺曲霉菌病（ABPA）合并侵袭性肺曲霉菌病（IPA）？

予以伏立康唑抗真菌，莫西沙星抗感染，氨溴索化痰等治疗。入院后进一步检查，行纤维支气管镜检查（2017年11月17日）：左肺舌叶开口黄色痰栓阻塞管腔，再次予以吸痰及冷冻治疗取出痰痂（图5）。令人感到意外的是，两次痰痂培养和一次肺泡灌洗液培养的结果均提示是毛霉菌感染（见图6），毛霉菌的培养图片见（图7）。

【图5】行纤维支气管镜检查（2017年11月17日）：左肺舌叶开口黄色痰栓阻塞管腔

【图6】痰痂培养及肺泡灌洗液培养结果提示毛霉菌感染

【图7】痰培养图片

诊断与治疗

诊断：肺毛霉菌病

12月9日开始两性霉素B剂量5mg qd，逐渐增加致25mg维持静脉治疗37天，出现肝肾功能损伤ALT最高 156U/L，血肌酐最高140umol/L，改为口服泊沙康唑口服混悬液（400mg bid po）治疗，同时停用激素及吸入剂。

随访 

【图8】2017年12月肺CT提示左肺舌叶炎症较前吸收

2018.1

2018.4

2018.6

【图9】随访肺CT结果

【图10】2018年3月纤维支气管镜检查各管腔通畅，未见脓性分泌物

毛霉菌病？哪类人易「中枪」？如何早诊早治以降低病死率？

毛霉菌病罕见，进展迅速，是一种重症真菌感染，免疫系统受损患者粒细胞减少、免疫抑制、糖尿病及穿透性创伤是毛霉菌病的易发因素。健康人的正常免疫系统可有效抵御毛霉菌，故在免疫功能健全的人群中极为罕见 [1-2]。

毛霉菌病患者死亡率较高，可达24%至49%。临床症状主要为：咳嗽、咳痰、发热、胸痛、呼吸困难、咯血等，其中咳嗽，发热多见，双肺闻及呼吸音减弱、干湿哕音、胸膜摩擦音等。实验室检查亦无特异性，血常规常提示白细胞计数升高。G、GM试验均可为阴性 [3]。

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检测方法

1、直接镜检：镜下特征表现为宽度不一、无隔或少隔、多为直角分枝、不规则的丝带状菌丝体。

2、真菌培养：培养是菌种鉴定的关键。

3、组织病理：病理学特点包括血管受累、出血性梗死、凝固性坏死和肺泡内出血。毛霉感染只有通过真菌学和病理组织学检查才能确诊。一旦在病灶刮片或者培养中找到毛霉菌，或者在组织切片中发现侵入血管壁的菌丝可确诊。

4、血清学检测：GM实验是烟曲霉较为特异的血清学检测方法，当CT高度提示侵袭性肺真菌病，而血清及BAL中GM阴性时，应高度警惕毛霉菌可能而不是曲霉菌。

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影像学表现

影像学主要表现为肺部斑片状渗出影，较多见大小不一致密实变影，边界清晰、空洞样变、胸腔积液及肺部真菌感染时常出现的新月征（air crescent sign，ACS）。但新月征也可见于肺脓肿、结核、支气管癌等。纤支镜可见管腔狭窄。

 治疗 

一旦确诊为肺毛霉菌病，立即开始静脉应用两性霉素B，初始试以5mg或按体重0.02～0.1mg/kg给药，耐受后每日或隔日增加5mg，当增加至一次0.6～0.7mg/kg即停止增加剂量，此为一般治疗量。疗程1～3月，最长6月，可与5-氟胞嘧啶联合应用。

如果不能耐受，可应用两性霉素B脂质体3～5mg/g，其他抗真菌药物大多无效，如果明确出现胸腔内感染，可应用两性霉素B胸腔注射。

两性霉素B应用2周症状无明显改善者，应早期进行手术干预，切除病灶。早期明确诊断是毛霉菌肺炎治疗的关键，如能早期诊断，可有效地降低其病死率。

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科金美玲教授点评

这是个很有意思的病例。年轻男性，咳嗽咳痰伴喘息3月。既往无哮喘病史及其他过敏性疾病史。血EOS升高；血清总IgE升高（最高471IU/mL）；烟曲霉特异性IgE升高，烟曲霉IgG抗体阳性，烟曲霉IgM抗体阳性；肺CT提示左肺上叶舌段致密影伴部分实变，内见轻度支气管扩张；纤支镜见左肺舌叶开口黄色痰栓阻塞管腔；两次痰痂培养及一次灌洗液培养结果毛霉菌阳性。最终的诊断考虑肺毛霉菌病。

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该患者的最终诊断错综复杂、来之不易，值得我们学习和借鉴。还是有些值得争议的地方：首先，ABPA（或ABPM）能否除外？

该患者虽然没有明显的哮喘病史，血清总IgE升高的程度不到1000IU/mL，但起病时及病程中喘息很明显，气道里有典型粘液栓阻塞，胸部CT提示与ABPA一致的影像学改变，血清特异性烟曲霉IgE阳性，这些都提示患者的ABPA不能完全除外。

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另外，患者多次气道痰痂及灌洗液培养出毛霉菌，提示患者存在毛霉菌感染……

但是，典型的肺毛霉菌感染一般发生于免疫功能低下，伴有更严重的全身症状，如发热，疾病进展迅速，预后不良，但该患者全身症状不明显，无发热，抗真菌治疗后短期内病灶吸收较明显，故该患者更可能存在气道毛霉菌定植，或气道毛霉菌感染，诱发了毛霉菌过敏反应，出现一系列的气道过敏症状及变态反应阳性指标，但是还不到变态反应性支气管肺霉菌病程度。目前发现ABPA除了烟曲霉诱发之外，其他少见的真菌如青霉菌、链格胞霉菌等亦可诱发变态反应（故称为ABPM），而毛霉菌诱发的更少见。

疾病的变化是错综复杂的，对疾病的诊断也是要持动态变化的观点，该患者虽然针对毛霉菌的抗真菌治疗后好转，要警惕再次复发，更要警惕往ABPM演变。

致谢：感谢上海胸科医院孙加源教授帮助在气管镜下冷冻取痰痂，华山医院感染科陈澍教授在病例诊治方面提供的帮助

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] 许尚文，陈自谦，钟群等。 肺毛霉菌的 CT 及正电子发射计算机体层成像-CT表现[J]。中华放射学杂志，2014；7(48)：551- 554。

[2] 周卫建，李解贵，周玲媛等。肺毛霉菌病 1 例及相关文献复习。临床肺科杂志，2012；3(17)：577 – 578。

[3] Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E, et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis. Clin Microbiol Infect. 2014 Apr; 20 Suppl  3:5-26.

作者介绍

冯净净

复旦大学附属上海市第五人民医院呼吸与危重症医学科主治医师，2017年度“五院曙光人才”，主持上海市卫计委青年等课题，发表论文5篇，上海中西医结合学会呼吸病专业委员会-感染学组成员。

揭志军

复旦大学附属上海市第五人民医院呼吸与危重症医学科主任，博士、主任医师、教授、硕士研究生导师；中华医学会呼吸病分会感染学组委员、中国医师协会呼吸病分会感染学组和青年学组委员、上海市医学会呼吸病学会委员兼感染学组副组长等。2016年获得“上海市优秀青年呼吸医师”称号。参与获得2017年国家科技进步奖特等奖。

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