曹彬：一纸药方，难敌七十二变——社区获得性肺炎的理性抗感染治疗

前言

目前社区获得性肺炎仍然是呼吸科的常见病、多发病，重症社区获得性肺炎的病死率居高不下，根据WHO最新统计数据，下呼吸道感染名列全球患者死亡原因的第4位。以中日医院为例，下呼吸道感染病人占入院患者的一半以上，基层医院这个比例可能更高。社区获得性肺炎（CAP）所导致的死亡已经成为经济和医疗支出的沉重负担……

何为理性治疗？是保证充分治疗的同时避免过度治疗

建立在对CAP患者病情严重程度、耐药风险、病原倾向性充分评估后的经验性治疗

病原学检查手段的合理使用，以期尽快转换为精准治疗

动态评估患者疗效，确定抗感染治疗疗程和选择出院时机

社区获得性肺炎的发生率仍在持续升高，在英国的一项1998～2014年的纳入195,489例患者，407,774次就诊记录的IORD研究数据库的回顾性分析显示：

英国Oxfordshire地区成人的CAP的发生率；在1998～2008的10年期间，年均增长率为4.2%，而在2009～2014年间，年均增长率激增为8.8%。

肺炎持续增长和人口老龄化有关，也和一些基础病的治疗手段增多、患者生存期延长有关，我们也越来越意识到肺炎对老年人来讲很危险，是第一杀手。

在全球范围内看社区获得性肺炎病死率

美国：2.4%（样本量：1635例患者，14天病死率）

德国：5.1%（样本量：1145,923例，3天病死率）

日本：1.5%（样本量：49370例非老年患者，30天病死率）

中国：4.2%（样本量：5828例患者，30天病死率）

中国住院社区获得性肺炎30天病死率 4.2%！

单看这些数字，我们可能觉得我国肺炎病死率并不高，是我国轻症肺炎患者住院很常见，重症患者的病死率实际超过20%！随着患者年龄的增加，超过65岁后，住院病死率明显上升。

社区获得性肺炎经济负担沉重，欧洲每年因社区获得性肺炎而产生的医疗花费达10.1亿欧元；导致不能工作而间接引起的经济损失达3.6亿欧元；住院患者平均花费1000欧元以上。各国均在寻求高成本-收益比的治疗策略，以降低社会和患者经济负担。

抗菌药物的合理应用值得被特别重视，因为呼吸道感染在所有感染性疾病中占有很大的比例，对呼吸科大夫来说，了解肺部感染、了解感染性疾病、了解抗感染药物的合理应用是非常重要的技能和不容置疑的强项。

我国住院CAP患者过度抗感染治疗比例高，高达41% 无耐药革兰阴性菌感染危险因素的患者接受了过度抗菌药物治疗，而抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺（28.2%）或 β-内酰胺+ 喹诺酮（12.2%）是最常见的抗菌药物过度用药方案。

有的大夫会说，治疗肺炎可以选择的药物很多。但有药不等于滥用、有药不代表任性。给病人用药也不是越多越好。对于住ICU的病人，喹诺酮不宜用于65岁以下、没有基础病的患者，即使怀疑有军团菌感染，也要慎之又慎。建议对没有耐药菌感染风险的CAP患者使用青霉素类等窄谱抗菌药物。

碰到任何一个肺炎患者，都得首先分析这是一个什么肺炎病人，不能碰到任何一个病人都用同一个处方。我们在查房时，常对年轻医生传输这样一个观念：当上级大夫查房说用某一种的药时的时候，你一定要追问一句「为什么要用这个药」，要讲出道理来。当需要给患者使用广谱抗生素时，也要反问医生为什么给我用这个药。

另外一定要明确，重症和耐药不能划等号——用广谱抗生素的目的是克服耐药细菌感染，而不是为了治疗重症肺炎病人，很多重症肺炎病人都是因为敏感细菌（肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌）造成的感染，同理，不耐药也不等于患者不会死亡。

CAP 具有高度异质性，一纸药方，难敌七十二变

社区获得性肺炎（CAP）不是一种疾病，而非常非常复杂，指南中未对免疫缺陷性肺炎、养老院获得性肺炎的治疗做出明确指导，但这类患者往往更需要被额外关心和治疗。肺炎诊疗的个体化分析刻不容缓：是不是肺癌化疗后的病人？粒细胞是多少？淋巴细胞是多少？是否用过激素？特发性肺间质纤维化（IPF）进展是急性加重还是继发感染？必须要仔细分析判断。

科学就是一个分类的过程：分层是CAP理性治疗的重要一步

举个例子，我们往操场上扔一根针就很难再找到，但如果对操场进行划分，划成小格子，只要格子划得足够小，每个格子放一个人，再找这根针就好办了。当我们要把事物划分到很细的状况下，这个问题才会有更深刻的了解：患者病情严重程度？耐药状况？年龄？有没有基础疾病？是否为特殊人群？

如果不做划分就会导致一成不变的广覆盖治疗，这绝不是充分的经验性治疗。

对肺炎严重程度的评价，目前已经有了很好的研究论文，也已经明明白白写在指南里了，例如，CURB-65评分、PSI评分，分层首先应评价患者病情严重程度、选择治疗地点。

CURB-65主要作用时评价是否需住院，但仅据此做评分，会发现低危患者也有一定的病死率，为啥？我们机械套用评分了？

我们课题组对CURB-65评分0-1分的低危死亡肺炎患者做过分析，结果发现有三个因素与低危肺炎死亡有关

第一，氧合指数小于300mmHg：CURB-65评分虽然没提氧合指数，但我们发现有些低氧血症患者呼吸频率不快，除了重视呼吸频率，也要重视氧合指数；

第二，患者有吸入危险因素：医生和家属应该关注患者的生活状态，帕金森、脑出血、脑梗等患者有吸入的高危风险，且易被忽视。医生接诊患者的时候，如果简单询问，会被告知患者「似乎」能够生活自理，但再一细问，就发现吃饭、喝水时会出现呛咳（做过鼻咽癌放化疗的患者同样有呛咳风险）;

第三，低钠血症：为何有低钠血症的患者预后差？因为患者罹患肺炎吃饭不好、消耗增加、基础状态下降。

这三点能够作为CURB-65评分技术上的补充。

另外，对于一些流感病毒引起的肺炎，CURB-65和PSI也会低估流感病毒肺炎患者病死率，记住两个数据：氧合指数小于250mmHg，联合外周血淋巴细胞绝对值小于800／ul。这两个指标结合，可更好评估和判断流感病毒肺炎患者病死率及预后。

我国大量低死亡风险患者入院治疗？

低死亡风险患者住院治疗意味着占用有限的病床资源，造成大量不必要的医疗花费。我们研究发现，我国住院CAP患者中80%为低危患者（CURB-65 0-1分），这80%的患者中有相当一部分是安全的，可以安全的在门诊进行治疗。

而且，过度应用临床资源的例子是：21.7% 的肺炎患者在住院当天已经达到临床稳定。已经达到临床稳定就更不需要住院治疗了。

符合下列所有五项指标定义为临床稳定

（1）体温≤37.8°C；（2）心率≤100次/分；（3）呼吸频率≤24次/分；（4）收缩压≥90mmHg；（5）氧饱和度≥90%（或者动脉氧分压≥60mmHg，吸空气条件下）

充分的经验性抗感染治疗

对我国CAP病原流行病学要有充分的了解和认识，以覆盖可能病原——对青壮年患者要重点考虑非典型病原体，包括支原体、衣原体；对老年病人要主要考虑肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌。肺炎支原体和肺炎链球菌是常见病原体，病毒同样是重要病原体。

临床病原学倾向性判断十分重要

病原学倾向性判断是进行抗感染治疗决策以及安排病原学重点检查方向的重要一步，这证明我们不能眉毛胡子一把抓，也是医生应有的必备技能——血象2000/ul和血象20000/ul难道是一种病原体感染吗？20岁年轻小伙出差在外得了肺炎和80岁老人在家中得了肺炎难道能用同样的手段和思路治疗吗？

经验性抗感染治疗方案选择：「够用」即可

低危患者不住院，综合患者年龄/基础疾病特点以及病原学倾向性判断选择适合门诊药物：

门诊选择口服、利用度高的药物：阿莫西林或阿莫西林克拉维酸；青年无基础疾病怀疑支原体感染患者可口服多西环素或米诺环素。

入住非普通病房患者推荐单药单用β-内酰胺类或联合多西环素、米诺环素/大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类。特别反对联合β-内酰胺类和呼吸喹诺酮。

住ICU的重症肺炎患者，除了要考虑肺炎链球菌外，还需考虑重点考虑嗜肺军团菌、金黄色葡萄球菌感染可能；流感季节要考虑流感病毒感染可能；老年有基础疾病患者推荐联合用药。

重症CAP不等同于耐药菌感染

这一点前文已经提到过，研究显示，美国2892名社区获得性肺炎患者，297名血培养阳性；尽管重症患者中耐药菌感染相对常见，但重症并不是耐药菌感染的独立危险因素。

重症CAP病原谱较非重症更为广泛，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜肺军团菌、革兰阴性菌等，另外应注意病毒（流感病毒、腺病毒等）。

避免过度应用具有抗铜绿假单胞菌作用药物。铜绿假单胞菌感染危险因素：（1）气道铜绿假单胞菌定植；（2）因慢性气道疾病反复使用抗菌药物或糖皮质激素。（3）结构性肺病。

重症或明确耐药菌感染应联合药物治疗，我国住院CAP患者中27.5%无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者使用了抗铜绿假单胞菌药物，应避免抗铜绿假单胞菌药物的过度使用，尤其是碳青霉烯类药物的使用，以减少耐药菌的出现。

耐药肺炎支原体经验性抗感染治疗：

住院患者怀疑支原体感染时，首选四环素或喹诺酮类药物：我国研究（下图左）显示大环内酯耐药支原体感染的发热时间延长，需要更长时间抗感染药物治疗、日本研究（下图右）显示大环内酯耐药支原体总发热时间和治疗后发热时间长于大环内酯敏感支原体感染。

我国社区耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染少见：

2009～2010中国成人社区获得性呼吸道感染病原耐药监测未发现CA-MRSA，即使是重症患者，常规覆盖MRSA也是不合理的。

老年患者因生理功能变化易导致吸入性肺炎：

对于生活不能自理的老年患者，我们都要考虑吸入性肺炎，老年CAP患者需要评估的几个危险因素：

铜绿假单胞菌肺炎的危险因素：

结构性肺病；90天内曾入院治疗/使用抗菌药物/使用激素；长期入住医疗护理机构；曾有铜绿假单胞菌定植。

产超广谱beta内酰胺酶（ESBL）菌感染风险：

有产ESBL细菌定植史；90天内住院≥2天；近期静脉注射抗菌药物；前期曾使用3代头孢菌素；反复长期住院史；留置医疗器械；肾脏替代治疗。

如有危险因素，考虑头霉素、哌拉西林／他唑巴坦、头孢哌酮／舒巴坦、厄他培南（或其他碳青霉烯）

误吸的风险：

脑血管或神经系统疾病（癫痫）；呕吐或吞咽困难；头、颈部肿瘤；口腔疾病或口卫生差。

思考是否为厌氧菌感染/革兰阴性菌，考虑阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦、莫西沙星碳青霉烯、或联合甲硝唑/克林霉素。

我国老年CAP患者不充分和过度治疗问题也很严重：

不足：入住监护室患者单用β内酰胺类（有或不具有抗铜绿作用），未联合大环内酯等抗嗜肺军团菌的抗菌药物

过度：普通病房患者使用具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺类

长期使用激素CAP患者临床特点 

糖皮质激素长期应用宿主定义：泼尼松≥10mg/d，持续3周以上。糖皮质激素长期应用宿主肺炎外周血淋巴细胞绝对值中位值只有1060/ul，显著低于对照组（1440/ul）

外周血淋巴细胞计数可更好预测长期使用激素患者病死率，以<775/ul为分界值预测肺炎患者死亡，敏感性为79.2%，特异性为100%。

长期使用激素CAP患者病原学特点 

- 仍以细菌最常见，铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌最为常见

- 病毒性感染以流感病毒和巨细胞病毒感染常见

- 真菌或肺孢子菌感染（PCP）占3.2%

对于长期使用激素患者的经验性抗感染治疗应考虑到革兰阴性菌感染，流感和CMV感染，同时应注意PCP可能。

特殊人群的病原检测应有针对性，「好钢用在刀刃上」

尿抗原检测应有选择

在我们的一项全国多中心研究中，对所有入组的1154名住院CAP患者进行了肺炎链球菌尿抗原检测（UAT），但是阳性率低。研究发现：UAT敏感性57.9%，特异性96.6%。

高危肺炎（CURB 653-5分）、PCT＞2ng/ml、BUN＞7mmol/L使用UAT阳性率高；反之，对于无SIRS肺炎患者，UAT阳性率仅1.9%。

我国住院CAP患者相对病情轻，UAT阳性率仅3.3%，远低于国外研究（19.5%～28.2%），考虑到成本-效益，不应将UAT用于筛查，无SIRS没必要进行检测，应选择性对住院CAP患者进行UAT检测，特别是高危、PCT＞2ng/ml、BUN＞7mmol/L患者。这时才能「好钢用在刀刃上」。

合理使用抗体检测也是一大问题

我国众多住院CAP患者使用IgM和单份血清IgG对非典型病原体和病毒进行检测，既往研究显示急性期血清特异性抗体IgM检测的敏感性低于10%，以特异性抗体尤其是单份血清IgG检测非典型病原体和病毒是不合理的。

不能为追求抗感染的「早」而忽略必要的鉴别诊断，尽早应用抗感染药物应建立在正确诊断基础上

早期抗感染确实有好处，但不应一概而论，中日医院呼吸与危重症医学科形成了一个诊疗常规，那就是新转入普通病房的下呼吸道感染患者，先把抗菌素全停掉，想办法确定它可能的病原体再用药——对于外院已经使用过抗菌素治疗无效而转院的病人，继续沿用抗菌素不但不能改善预后，反而牺牲了鉴别诊断，患者甚至可能不是感染、不是肺炎。应该警惕广谱抗菌素造成菌群紊乱、继发耐药菌和真菌感染等不良反应问题。

当然，早期应用抗感染药物可以改善糖尿病CAP、可以提高伴脓毒症CAP患者预后。因此，也需要具体问题具体分析——单因素分析，早期（＜8h）应用抗感染药物的糖尿病CAP患者病死率、并发症比例更低，延迟（＞8h）应用抗感染药物是患者死亡的独立危险因素；而4137位住院CAP患者，2966位伴有脓毒症，1572位伴有严重脓毒症，在符合指南、合理使用抗感染药物前提下，早期（＜6h）较延迟（＞6h）治疗的伴脓毒症CAP患者院内病死率和30天病死率低，住院时间更短。

（改善糖尿病CAP患者预后）

（改善伴脓毒症CAP患者预后）

还有近期备受关注的重症流感：早期应用抗病毒药物改善重症流感患者预后，重症流感患者早期应用（发病＜2天）神经氨酸酶抑制剂较延迟治疗（＞2天），可降低患者死亡风险——流感季怀疑流感病毒肺炎患者应积极进行抗病毒治疗，不必等待病原学结果。

Meta分析，29234名住院重症A（H1N1）pdm 09 患者，早用抗病毒药降低病死率。

抗感染治疗的疗程

目前关于社区获得性肺炎抗感染疗程尚无准确的统一意见，一般根据病程认为：

退热后47～72小时，且主要临床症状缓解后停药

轻中度CAP患者疗程5～7天，重度患者或伴有肺外并发症患者适当延长

非典型病原体治疗反应较慢的延长至10～14天

金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌或厌氧菌等易导致肺组织坏死，抗感染疗程可延长至14～21天

如何保证充分的治疗疗程的同时减少抗菌药物不必要的使用时间？

目前主要的两种判断停药的方法：动态临床评估（美国IDSA达临床稳定标准）、降钙素原水平。

不同指南中的推荐疗程

美国CAP指南

抗感染治疗5天以上，无发热时间＞48小时且无临床不稳定的表现时考虑停药：(1)体温>37.8℃；(2)心率>100次/分；(3)收缩压<90mmHg；(4) 呼吸频率>24次/分；(5)平静状态下吸空气氧饱和度<90%或氧分压<60mmHg。

欧洲CAP指南

对于治疗反应好的患者抗感染治疗时间不长于8天，PCT可有助于判断抗感染治疗时间

法国 AFSSAPS

CAP抗感染治疗之间7～14天，非重症嗜肺军团菌8～14天，重症或免疫缺陷患者21天

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美国IDSA临床稳定标准是可靠的停药指标、IDSA停药标准有效指导临床用药时间

2016年，发表在JAMA上的一项多中心、前瞻性、非劣效性、随机对照试验显示：住院CAP患者抗感染治疗5天后随机分为两组，实验组（162人）：根据美国IDSA达临床稳定标准停药；对照组（150人）：临床医师决定停药，两组患者年龄、基础疾病、病情严重程度等基线数据无统计学差异。

结果显示两组临床治疗成功率和症状评分无差异，进行不同病情严重程度的亚组分析亦无统计学差异。

实验组抗菌药物应用时间远低于对照组 5 vs 10 天 p<0.001，院内病死率、30天病死率、呼吸衰竭、入住ICU、机械通气、住院时间两组无统计学差别。

2014～2015年，在美国进行前后对照研究，在美国3家医疗中心推行 IDSA停药标准，培训6月后，比较培训前后患者治疗时间和结局，干预前（307名患者） 干预后（293名患者），培训前后两组患者在年龄、基础疾病、免疫抑制、外周血中性粒细胞、淋巴细胞计数、病情严重程度无统计学差异。

干预后，患者治疗时间明显缩短，但病死率、出院后因肺炎再次入院比例无统计学差异。

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降钙素原有助于判断停药时间

PCT < 0.1 μg/L：强烈建议停药；

0.1 < PCT < 0.25 μg/L：建议停药；

0.25 < PCT < 0.5 μg/L：建议使用抗菌药物；

PCT > 0.5 μg/L：强烈建议使用抗菌药物。

反复多次PCT的监测会增加患者总费用，与美国IDSA临床稳定标准的优劣尚无比较。

我国CAP诊疗面临两大问题：一个问题是低危病人住院率太高，另一个问题是住院CAP患者住院时间过长

考虑到患者住院时间中位数为11天，达临床稳定后至出院时间长达5天，如果此类患者在达临床稳定后及时出院，或可节省近一半医疗费用。

CAP患者达临床稳定且无其他并发症应及时出院，住院时间延长可能导致院内感染风险的增加，在患者达临床稳定，可以口服药物治疗……

（1）体温≤37.8°C；

（2）心率≤100次/min；

（3）呼吸频率≤24次/min；

（4）收缩压≥90 mmHg；

（5）氧饱和度≥90%（或者动脉氧分压≥60 mmHg，吸空气条件下）

无需要进一步处理的并发症，无精神障碍等情况时，可以考虑出院。

 小结 

CAP的理性治疗在于充分治疗的同时避免过度诊疗；

CAP抗感染治疗的选择应综合评估患者病情严重程度、病原倾向性、耐药危险因素以及特殊人群特点，有针对性的选择抗感染策略；

病原学检测应有针对性，根据检测方法特点合理安排；

尽早进行抗感染治疗应建立在对CAP的充分鉴别基础上，避免不必要的抗菌药物使用；

抗感染疗程和出院时间点的判断可依据达临床稳定标准。

致谢：中国肺炎研究网（CAP-China） 所有成员单位：（http://www.chinapneumonia.cn）

感谢我的同事与合作者：李辉、周飞、邹晓辉、鲁炳怀、刘颖梅、王业明、王一民、贾雪宏、薛春雪，Peter Horby、Alex Salam、Wendy Barclay、安云庆、张须龙

参考文献 （可上下滑动浏览）

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专家介绍

曹彬

主任医师，教授，博士生导师；教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者；中日医院呼吸中心副主任（常务）、呼吸与危重症医学科主任。

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