直播精华｜蒋荣猛：新版流感诊疗方案的改变提示了什么？早期诊断和对症治疗的过程中有哪些「坑」需要绕开？

编前语

患者出现发热咳嗽后去医院看病，医生做了快速抗原检测后发现是阴性，于是嘱咐患者「不舒服再来」，可患者再来时就已经是重症肺炎、ARDS，治疗为时已晚……这曾是我国流感诊治中十分常见的情况。

同样的流感季节，为何不同医院检测出的阳性率相差特别大？是医生检查时没有操作到位吗？还是流感病毒本身特别狡猾？早期诊断和对症治疗的过程中有哪些「坑」需要绕开？

在《呼吸界》「解密不一样的流感」第二季第一期，全国流行性感冒医疗救治专家组成员、北京地坛医院蒋荣猛主任就「流感流行季节的流感样病例、流感高危人群、早期使用抗病毒治疗」这三大核心方面带来了及时权威的解读。

新版流感诊疗方案的修订版和年初的版本相比有何变化？

2018年年末，卫健委发布双通知（《关于印发流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版）的通知 》、《关于进一步加强流行性感冒医疗工作的通知》）部署流感防控工作，蒋荣猛主任是全国流行性感冒医疗救治专家组成员，蒋主任称，修订版主要是在细节方面做了一些更正，尤其是强调「正确认识流感、早诊早治」，这可能更适用于广大基层的医疗机构。

流感疾病负担：需重点关注哪几类人群？

很多年前，在国家卫健委开会的时候，我就曾建议把「流行性感冒」改称「流感」，因为流行性感冒的核心词是「感冒」，而几乎所有的人都认为感冒是很轻的一种病，不会引起死亡、也不影响工作生活，如果仅把流感当感冒，就会忽视了「流感不是普通感冒，也是可能致死的疾病」，这样很可怕。

很多内科学、呼吸病学书籍将流感放在「上呼吸道感染」的章节中讲解，这实际是不合适的，流感应该单有一个章节，因为它可能引起很多并发症。

流感是全人类重要的公共健康问题

流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重危害人群健康。

流感病毒容易变异，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情。

对孕妇、婴幼儿、老年人和慢性病患者等高危人群的危害尤为严重。

中国季节性流感住院疾病负担：

13%为流感确诊SARI病例，其中69%<5岁

2010-11和2011-12流感相关SARI住院率分别为115 和 142/100,000

6～11月龄儿童住院率最高

中国南北方城市的季节性流感相关超额死亡：

2003～2008年，流感相关呼吸和循环系统疾病超额死亡率：

• 北方城市：12.4/10万（范围：7.4～22.2）

• 南方城市：8.8/10万（范围：5.5～13.6）

超额死亡率与西方国家和亚热带、热带地区类似；>86%的死亡发生在65岁以上人群。

其实以上这些数据也有待商榷，例如，在我国，冠心病患者患了流感，而后最终死于心肌梗塞，这种情况下并不会把流感作为死亡原因，很多人就都忽视了这部分数据……因为这些统计方式、口径的不同，当有时欧美国家报道流感死亡人数已经成千上万时，国人可能会产生「是不是白种人更难耐受流感病毒」的疑惑和误解。

且看美国老年人前10位疾病死因（2001）：

流感和肺炎是老年人主要死因；90%以上流感相关死亡发生于65岁以上老年人！

儿童流感发病率高，危害大：每年全球儿童流感发病率为20%～30%，5～9岁儿童感染率最高，重症和死亡常小于2岁。

慢性基础疾病患者流感死亡率高：

孕妇流感相关疾病负担重：孕妇怀孕后由于机体免疫和生理上的变化，感染流感病毒后容易出现呼吸系统、心血管系统和其他器官的并发症；流感流行期间，孕妇因流感感染住院、入住ICU和死亡的风险显著增加。

病原学及发病机制：颠覆了哪些原有概念？

病原学：分为甲、乙、丙、丁四型

• 甲型流感病毒除感染人外，在动物中广泛存在，如禽类、猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。

• 乙型流感病毒在人体内循环并引起季节性流行，最近数据显示海豹也可被感染。

• 丙型流感病毒可感染人类和猪，但感染后症状轻微。

• 丁型流感病毒主要影响牛，是否导致人发病并不清楚。

目前感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系。

流感病毒—正粘病毒科甲型流感病毒：

流感的「小」变异与「大」变异

小变异：抗原漂移（ Drift ）、表面基因发生点突变、人群存在不同程度预存免疫  季节性流感流行

大变异：抗原转换（ Shift ）、基因重配、人群缺乏预存免疫  流感大流行

季节性流感的季节性：

有基因重配不一定会造成流感大流行，但流感大流行肯定会有基因重配的原因。不少同行都对流感在我国北方的发病规律烂熟在心，但南方的夏季会有个流感的小高峰，海南岛甚至再南方的热带地区可能就没有很强的季节性了，一年四季都有散发。

简单分析下近期的流感监测周报，2017年底、2018年初的流感还是属于季节性流感的，虽然流行状况严重，但病毒没有发生变异，强度也比去年同期要弱。

暴发疫情（14～51周）

「流感样病例报告」是非常重要的概念

病原学监测 

2018年第51周，全国流感监测网络实验室共检测流感样病例监测标本7977份，流感病毒阳性标本1302份（16.3%），其中A型流感1291份（99.2%），B型流感11份（0.8%）。

发病机制 

感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6和8（IL-6, IL-8）等，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及MODS。

2009年时，H1N1曾让国人如临大敌，将它列入了乙类传染病，又以甲类传染病的方式进行管理和报告，随着时间推移，人们渐渐忽视了这种已经慢慢「降级」到丙类传染病的疾病，但目前，它引起的临床症状仍然很重，在地坛医院，就有一位患者已经死亡，一位14岁孩子正在做ECOM、还有一位壮年患者引起了血栓并发症……都是进展快、症状重的情况。

临床表现

• 潜伏期一般为1～7天，多为2～4天。

• 主要表现为发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。颜面潮红，眼结膜充血。

• 部分以呕吐、腹痛、腹泻为特点，常见于感染乙型流感的儿童。

• 无并发症者病程呈自限性，多于发病3～4天后体温逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1～2周。

并发症

肺炎；神经系统损伤；心脏损害；肌炎、横纹肌溶解综合征；脓毒性休克……

如果一个肺炎病人合并了脓毒性休克，再有神经系统损伤的话，预后会相当差。

肺炎：

• 原发性流感病毒性肺炎

• 继发性细菌性肺炎

• 病毒性和细菌性混合肺炎

神经系统损伤：

包括脑炎、脑膜炎、急性坏死性脑病、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome）等。

淋巴细胞计数是值得关注的点，而对脑炎的病人，我们也要查查是否是因为流感病毒引起的。

流感相关脑病：

实验室检查 

1、外周血常规：白细胞总数一般不高或降低，重症病例淋巴细胞计数明显降低。

2、血生化：部分病例出现低钾血症，少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。

病原学及相关监测 

采集呼吸道标本（如鼻咽分泌物、痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗液）送检。

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在病毒核酸检测、快速抗原检测、血清学检测、病毒分离培养中，蒋主任特别讲解了快速抗原检测，他提到，这里其实有很多局限性，因为灵敏度较低，在流感季节里，即使流感快速抗原检测查出来是阴性，也不能排除流感。

而且，鼻咽拭子采样要采到后鼻腔、口咽拭子要采到扁桃体位置，很多医生没有操作到位，调查显示，这曾经导致阳性率的差距近十倍（有些医院阳性率70～80%，而有的医院只有8%），同样的流感季节，阳性率相差这么多！而且，诊断禽流感时，即使操作到位，也很难诊断到位，因为病毒往往在下呼吸道、在肺泡，这就需要综合判断。

世卫组织曾经报告过这样一些诊疗经历，在我国十分类似且常见：病人一开始出现了发热、咳嗽，去看病，医生涂了快速抗原检测，发现是阴性，于是嘱咐患者「不舒服再来」，患者再来时就已经是重症肺炎、ARDS，气管插管后根据吸取物查核酸，发现是H7N9，但为时已晚……

临床表现及诊断：早期诊断要关注流感样病例

流感样病例（influenza-like illness，ILI）这个定义很重要也很简单，在流感流行季节，我们可用参考如下知识：

• 发热，体温≥38℃

• 伴有咳嗽或咽痛之一

• 缺乏其他实验室判断依据

• 急性起病（10天内）

对1033名临床诊断流感病例的研究，进行病毒培养、血清学检测和PCR三项检测：其中至少有一项为阳性的患者为791例，占77%——在流感流行季节，流感样病例和流感吻合率较高，以流感样病例作为临床拟诊的准确率达77%。

但是，在流感散发季节，这个准确率可能还不到10%，这就需要我们具体问题具体分析。（同时，鉴别诊断也是重要问题：是普通感冒？是其他类型上呼吸道感染？还是其他下呼吸道感染）

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临床诊断病例

• 流感临床表现 +

• 流行病学证据 或 流感快速抗原检测阳性

• 排除其他引起流感样症状的疾病

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确定诊断病例

有上述流感临床表现，具有以下一种或以上病原学检测结果阳性：

1、流感病毒核酸检测阳性。

2、流感病毒分离培养阳性。

3、急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。

简单看看重症病例与危重病例的不同

重症病例：

1、持续高热＞3天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；

2、呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；

3、神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；

4、严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；

5、合并肺炎；

6、原有基础疾病明显加重。

危重病例：

1、呼吸衰竭；

2、急性坏死性脑病；

3、脓毒性休克；

4、多脏器功能不全；

5、出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。

（我国卫生行政部门发的临床诊疗方案与学会发的指南、共识有些区别，卫生行政部门还有兼顾我国东西部不同的发展情况，争取便于操作、早期重视）

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开篇时，我们就提到了重症病例的高危人群，这里还需再次强调：在流感流行季，流感病例只要有如下高危因素，哪怕症状看起来很轻，也绝不能轻易放走：

1、年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）；

2、年龄≥65岁的老年人；

3、伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制（包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下）；

4、肥胖者[体重指数（body mass index，BMI）大于30，BMI=体重(kg)/身高 (m) ²]；

5、妊娠期及围产期妇女。

抗病毒治疗及预防：不可忽视的治疗基本原则

1、对临床诊断病例和确诊病例应尽早隔离治疗。

2、住院治疗标准（满足下列标准1条或1条以上）：

（1）妊娠中晚期及围产期妇女。

（2）基础疾病明显加重，如：慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全、肝硬化等。

（3）符合重症或危重流感诊断标准。

（4）伴有器官功能障碍。

3、非住院患者居家隔离，保持房间通风。充分休息，多饮水，饮食应当易于消化和富有营养。密切观察病情变化，尤其是儿童和老年患者。

4、流感病毒感染高危人群容易引发重症流感，尽早抗病毒治疗可减轻流感症状，缩短流感病程，降低重症流感的病死率。

5、避免盲目或不恰当使用抗菌药物。仅在有细菌感染指征时使用抗菌药物。

6、儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂。

对症治疗 

- 高热者可进行物理降温，或应用解热药物。

- 咳嗽咳痰严重者给予止咳祛痰药物。

- 根据缺氧程度采用适当的方式进行氧疗。

不管从哪个角度来说，早期进行抗病毒治疗的受益都非常明显

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抗流感病毒治疗时机

重症或有重症流感高危因素的患者，应尽早给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果。发病 48 h 内进行抗病毒治疗可减少并发症、降低病死率、缩短住院时间；发病时间超过 48 h 的重症患者依然可从抗病毒治疗中获益。

非重症且无重症流感高危因素的患者，在发病48 h 内，在评价风险和收益后，也可考虑抗病毒治疗。

一些研究结论：

2014 Lancet：NI治疗显著降低病死率（尤其是成人、孕妇）

2014 Lancet：延迟使用NI仍可降低重症病死率

2014 Lancet：NI使用越早病死率越低

2015 Lancet：应用抗病毒药物症状缓解约25.2h

2015 Lancet：应用抗病毒药物减少44%的抗生素使用

2015 Lancet：减少确诊流感ITT人群住院率63%，但不减少ITT人群总住院率

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抗流感病毒药物的作用机制决定了它要早用，新版诊疗方案删掉「重症病例使用时剂量可加倍」

神经氨酸酶抑制剂（NAI）对甲型、乙型流感均有效。

离子通道M2阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感病毒有效，但目前监测资料显示甲型流感病毒对其耐药，不建议使用。

流感病毒每8小时复制一代，所以脑补一下，超过了48小时后，病毒已经对许多细胞造成了损害，如果再用肯定会效果大打折扣。

神经氨酸酶抑制剂具体有哪几类？

1）奥司他韦（Oseltamivir）：成人剂量每次75mg，每日2次，疗程5～7天，疗程可适当延长。

2）帕拉米韦（Peramivir）：成人用量为300～600mg，静脉滴注，每日1次，常规疗程5～7天，可根据临床需要调整。

3）扎那米韦（Zanamivir）：适用于7岁以上人群。每日2次，间隔12小时；每次10mg（分两次吸入）。不建议用于重症或有并发症的患者。

新版诊疗规范做了些修改，把「重症病例使用时剂量可加倍」这点删掉了，因为越来越多的证据显示，剂量加倍并不能带来受益。另一点需要注意的是，如果患者有恶心、呕吐等消化道症状，也不建议使用奥司他韦，因为会影响吸收、影响疗效，可以换用静脉给药的帕拉米韦来解决问题。

再看扎那米韦，它不建议用于重症或有并发症的患者，尤其上了呼吸机的患者不宜使用，因为扎那米韦是干粉剂，不能按常规的理解加到雾化里。

奥司他韦已经批准用于两周以上的儿童，在对孕妇使用的安全性方面也没有证据说明会影响胎儿。

另外还有新药Baloxavir，Baloxavir由日本研发，先后于2018年2月在日本和2018年10月在美国被批准用于治疗成人和≥12岁儿童无并发症流感，它的作用机理完全不同于神经氨酸酶抑制剂，遗憾的是我国还未上市，大家可以留意一下。

重症病例的治疗 

治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。

1、如出现低氧血症或呼吸衰竭，应及时给予相应的治疗措施，包括氧疗或机械通气等。

2、合并休克时给予相应抗休克治疗。

3、出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。

4、出现继发感染时，给予相应抗感染治疗。

医疗机构流感处置流程

最后回归到我们刚说的几个关键点，核心就在这三大方面：流感流行季节的流感样病例、流感高危人群、早期使用抗病毒治疗，做个小结：

• 有重症高危因素的人群感染流感后容易出现并发症

• 早期识别和尽早抗病毒治疗可改善预后

• 考虑流感可能：流感流行季节+流感样症状

• 重症或有重症流感高危因素的患者，应尽早给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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[2] Feng L et al. Bull World Health Organ 2012.

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[18] Lancet Respir Med 2017; 5:135.

[19] N Engl J Med | September 6, 2018

专家介绍

蒋荣猛

北京地坛医院感染二科主任医师，负责国家感染质控中心和北京市感染质控中心的日常工作。参与制定或起草鼠疫、手足口、MERS、流感、埃博拉病毒病、禽流感等国家卫计委传染病相关诊疗方案十余个。全国流行性感冒医疗救治专家组成员。

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